停用心血管药物的临床现状和对患者预后的影响

郑刚

300250天津市第三中心医院分院心内科

停用心血管药物的临床现状和对患者预后的影响

郑刚

300250天津市第三中心医院分院心内科

心血管药物； 现状； 预后

在临床实践中，由于各种原因经常发生停用心血管药物的现象。目前我们尚不清楚心血管药物，特别是阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂（β⁃adrenergic receptor blockers，β⁃RB）、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）和降压药物的停用情况以及停用这些有循证医学证据的药物对患者预后的影响。本文系统回顾近年发表的有关心血管药物停药的临床特征和停药对患者预后的影响。

1 抗血小板药物

动脉粥样硬化斑块破裂、引发血小板聚集、形成动脉血栓是心肌梗死和脑梗死的主要发病机制，抑制血小板聚集药物是心脑血管疾病治疗的一个重要环节。但是，由于各种消化道症状和疾病，临床上经常出现停用抗血小板药物的情况。停用抗血小板药物的比例和停药对心脑血管疾病患者预后的影响已引起人们的重视。

为探讨因出现上消化道症状而停用阿司匹林对具有心血管危险的患者的影响，Pratt等［1］进行的一项多中心非干预研究，纳入340例患者，75%的患者符合低剂量阿司匹林使用标准，并且使用阿司匹林前无消化道症状。结果发现，使用阿司匹林后的第1天19%的患者出现了消化道症状，第1周达46%，至3个月时18%的患者停用阿司匹林。与没有出现消化道症状者相比，出现消化道症状者停用阿司匹林后的心血管死亡危险增加7倍（HR＝7.52）。另一项研究探讨了置入药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）后提前停用抗血小板药物的发生率和对预后的影响，研究入选了1 358例成功置入DES的患者，口服阿司匹林和氯吡格雷12个月。平均随访36个月，8.8%的患者在前12个月停用1种或2种抗血小板药物（早期停用组）；4.8%在1年后停用（晚期停用组）。与早期停药有关的因素包括发生颅内出血、出院时同时使用抗凝药物、没有使用他汀类药物；与晚期停药有关的因素主要是既往有卒中病史。早期停药可使主要不良心血管事件、ST段抬高型心肌梗死、全因死亡和心血管死亡危险显著升高［2］。为了评价接受血管内支架治疗的脑血管瘤患者术后6周停用氯吡格雷对卒中和暂时性脑缺血发病率的影响，Rossen等［3］入选了154例接受支架弹簧圈治疗的脑血管瘤患者，术后6周服用阿司匹林81 mg／d和氯吡格雷75 mg／d。结果显示，有121例（78.6%）患者停用了氯吡格雷，与持续使用氯吡格雷者相比，停用氯吡格雷者缺血性事件危险增加5%，卒中发生与停用氯吡格雷相关。

Derogar等［4］入选了118例上消化道出血且有内镜证实的消化性溃疡成人患者，并且在住院时正在接受低剂量阿司匹林治疗（75 mg／d或160 mg／d）。分析显示，40%（47例）患者永久停用阿司匹林，40%（48例）在出院后立即再次开始使用阿司匹林，其他20%（23例）患者在出院后2天至2个月（中位时间为1周）再次接受阿司匹林治疗。在中位随访2年期间，37%（44例）患者发生死亡或急性心血管事件（cardiovascular events，CVE）。 停用阿司匹林患者在随访最初6个月内的死亡或急性CVE发生率是再次使用阿司匹林患者的6倍（OR＝6.8）。进一步分析显示，仅原有心血管合并症的患者在随访最初6个月内的死亡和急性CVE发生率增加，而在无心血管合并症的患者中未观察到此现象。该研究结果显示，在因消化性溃疡出血住院且正在接受低剂量阿司匹林治疗的患者中，出院后停用阿司匹林的患者在出院后不久发生死亡或CVE的风险，是出院后重新使用阿司匹林患者的6倍。

Sundstr等［5］对2005—2009年采用小剂量阿司匹林进行一级或二级预防、年龄＞40岁且既往无癌症、采用阿司匹林治疗第1年用药依从性≥80%的601 527例瑞典患者进行了分析。中位随访3年，共计发生62 690例CVE。与持续应用阿司匹林者相比，停用阿司匹林的患者CVE风险较高（多因素校正后的HR＝1.37）。该研究结果提示，在长期应用阿司匹林的患者中，在不进行大手术或无出血的情况下停用小剂量阿司匹林可使CVE风险增加达30%以上。

上述临床证据显示，使用抗血小板药物可引起消化道症状，而消化道症状和上消化道出血是停用抗血小板药物的主要原因。抗血小板药物在心脑血管疾病患者中停药率可达18%。与持续使用抗血小板药物者相比，停用抗血小板药物者的CVE发生危险升高7倍。提示对于使用抗血小板药物的心脑血管疾病患者并用消化道保护药物，可减少和降低消化道症状，提高抗血小板药物的使用率。

2 他汀类药物

他汀类药物抑制人体内肝脏3⁃羟基⁃3⁃甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG⁃CoA还原酶）的活性，减少肝脏合成胆固醇的数量。众多研究证实，他汀类药物在有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL⁃C）同时可以有效减少CVE。因此，他汀类药物对心脑血管疾病患者是一类重要的治疗药物。

为了探讨高脂血症患者停用他汀类药物的因素和患者特征，Tokgözogˇlu等［6］对532例高脂血症且停用他汀类药物的患者进行分析显示，55.8%的患者开始使用他汀类药物是由心血管医师决定的，73.7%的患者停用他汀类药物是由自己决定的。受教育程度高、电视中有关他汀类药物对肝脏（38.2%）、肾脏（33.8%）和肌肉（32.9%）的不良反应报道是高脂血症患者停用他汀类药物的主要原因。

Zhang等［7］分析了2.8万例使用他汀类药物曾经发生过一次不良反应的患者，最常见的不良反应是肌肉疼痛或肌病（24.6%），其次是其他的肌肉骨骼系统和结缔组织疾病（17.8%），另外还有无力、出冷汗、肝胆问题、药物不耐受、胃肠道不适、神经系统紊乱等。有71%的患者在不良反应发生后12个月内继续应用他汀。4年后，在继续服用他汀的患者中，无论死亡或CVE的复合事件，还是死亡率或CVE发生率，均明显低于中断他汀治疗的患者。多因素分析显示，出现不良反应后继续服用他汀者的CVE或死亡复合事件风险降低13%，死亡风险降低21%，CVE风险降低8%。在换用另一种他汀的患者中，CVE或死亡的发生率也明显低于中断他汀治疗的患者（HR＝0.9）。另一项回顾性队列研究显示，107 835例使用他汀类药物的患者中，57 292例停用了他汀类药物，其中17.2%与发生他汀类药物不良反应相关［8］。一项真实世界回顾性队列分析显示，在有200万例个体的数据库中，停用和替换其他他汀类药物是经常发生的，辛伐他汀停药率达4.0%，换药率可达24.6%［9］。

De Vera等［10］评价了4 102例使用他汀类药物的风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者。研究发现，停用他汀类药物可使RA患者的急性心肌梗死危险增加67%（HR＝1.67）。该学者进行的另一项研究通过16 144人年随访发现，停用他汀类药物可使RA患者的心血管死亡危险增加60%（HR＝1.60）、全因死亡危险增加79%（HR＝1.79）。停用他汀类药物与不良预后关系不受使用他汀类药物时间、性别和年龄的影响（P＞0.29）［11］。 一项入选了39项研究的荟萃分析显示，在采用他汀类药物作为一级和二级预防的人群中，停用他汀类药物可对心脑血管预后产生有害作用，包括使心脑血管疾病病情加重和死亡率增加［12］。另一项根据加拿大卒中协作网的登记数据对2003～2008年连续登记的2 466例颅内出血患者（平均年龄71岁，53.6%为男性）进行的研究显示，与未使用者相比，他汀类药物使用者较少出现重度卒中，但不良转归率和30 d死亡率相似。对卒中的严重程度校正后，停用他汀类药物仍然与不良预后（校正的OR＝2.4）和较高的死亡率（校正的OR＝2.0）相关。然而，将姑息治疗的患者排除后这种相关性则减弱，且差异无统计学意义。该研究结果提示，入院前他汀类药物的使用和颅内出血的转归没有关联；停用他汀类药物可能使转归恶化，或可能仅仅是预后较差的一个潜在标志［13］。

他汀治疗对预期寿命有限的患者获益和危险如何目前尚不清楚。一项多中心、平行、非盲试验入选了预期寿命在1个月至1年的患者，采用他汀治疗3个月以上作为心血管疾病一级和二级预防。结果显示，60 d死亡在使用和停用他汀治疗组无显著差异（P＝0.36），停用他汀治疗组生命质量更好、发生CVE较少、平均费用也显著降低［14］。他汀治疗可发生肌肉症状，如肌肉无力、肌肉疼痛等，可造成患者自行停药。对于高危患者，如糖尿病、RA等，停用他汀治疗可使CVE危险显著升高，可使动脉粥样硬化斑块持续进展。但是，对预期寿命＜1年的患者目前尚无证据显示停用他汀治疗对患者有害。

3 β⁃RB

交感神经兴奋与多种心血管疾病发病、病程进展和病情加重相关，β⁃RB可抑制心血管疾病患者的交感神经张力，减缓心率并减少收缩力来减轻心脏负担。β⁃RB在世界各地通常用于治疗各种心血管疾病，如冠心病、心律失常和心力衰竭。

Girouard等［15］进行了一项以人群为基础的队列研究，入选了年龄≥65岁首次诊断为心力衰竭的患者，在诊断心力衰竭后，32 989例患者开始使用β⁃RB，其中15 408例患者在随访中停用了 β⁃RB。研究发现，患者确诊心力衰竭后使用β⁃RB主要是由心脏科医师决定的。年龄＞90岁、伴有慢性阻塞性肺疾病是患者不使用β⁃RB的主要原因；在确诊心力衰竭前使用β⁃RB的患者很少停药。

Prins等［16］进行了一项荟萃分析，入选了5项临床观察和1项随机临床试验。结果显示，急性失代偿心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）患者停用β⁃RB可使院内死亡危险增加近3.72倍、短期死亡危险增加1.61倍、短期再住院和死亡危险增加1.59倍。该研究显示，在心力衰竭患者急性加重期停用β⁃RB可显著增加心力衰竭患者死亡危险。GULF⁃CARE研究是一项在中东国家进行的前瞻性的急性心力衰竭住院患者研究，入选了5 008例ADHF患者且均为射血分数降低心力衰竭（EFrHF），其中44.1%已经使用 β⁃RB。 结果显示，ADHF和急性新发心力衰竭患者使用β⁃RB可显著降低院内死亡危险。在3个月时，使用 β⁃RB的ADHF患者死亡率仍低，但是在校正其他混杂因素后这种获益消失。该研究提示，ADHF患者继续使用β⁃RB与院内死亡危险降低相关［17］。

上述临床证据显示，年龄和合并症是使患者停用β⁃RB的主要原因，正在使用β⁃RB的慢性心力衰竭患者急性加重或新发急性心力衰竭患者停用β⁃RB可使急性CVE明显升高，使院内死亡率显著增加。

4 ACEI

肾素⁃血 管 紧 张 素⁃醛 固 酮 系 统 （renin⁃angiotensin⁃aldosteronesystem system，RAAS）在心血管疾病的发生、发展中起着重要作用，其激活可增加心脏的前后负荷，从而出现以心肌舒张功能障碍为主的心室肥厚、心肌重构，阻断RAAS可延缓这一过程的发展。

Wong等［18］探讨了ACEI的停用情况，该研究入选了9 398例年龄＞18岁使用ACEI的患者。结果显示，14.0%的患者停用ACEI，在校正了年龄、性别、社会经济状况、工作类型、居住地点、家访类型和合并症数量后，年龄 ＞70岁（HR＝1.27）、男性（HR＝1.21）、新患者（HR＝0.64）、家庭医师处方（HR＝1.43）、生活在郊区（HR＝1.96）、农村（HR＝1.21）和没有合并症（HR＝1.34）是停用ACEI的影响因素。Kane等［19］探讨了ADHF患者停用ACEI或ARB的原因。该研究入选了174例ADHF且为EFrHF的患者，分析发现17.2%的患者是因为急性肾损伤（56.7%）、低血压（23.3%）和高血钾（10.0%）停用ACEI或ARB的。停用和继续使用者的临床特征无显著性差异。停用组患者住院和出院时肌酐水平高。该研究结果提示，有20%的住院ADHF患者停用了ACEI，停用ACEI的主要原因是肾功能不全。

术前连续使用ACEI可能会造成术中发生低血压和对升压药无反应。Twersky等［20］进行的前瞻性、单盲随机对照试验，入选了526例接受手术且使用ACEI的患者，其中262例术前停用ACEI、264例继续使用。结果显示，手术当天停用ACEI不会发生术前高血压（P＝0.775），停用ACEI不合并术后高血压、不延长住院事件，未使不良事件发生率增加。

上述临床证据显示，住院的心力衰竭患者有20%停用ACEI，其原因主要是肾功能不全和低血压，术前停用ACEI对术中血压影响有限，也不增加院内不良CVE危险。

5 小结

大量的多中心随机双盲安慰剂对照临床试验证据显示，心血管药物在改善患者预后方面意义重大。停药会增加心血管高危患者发生急性CVE的危险，增加冠心病和心力衰竭患者死亡率。但对于预期生命＜1年的患者可以停用他汀治疗；使用抗血小板药物的患者，可联合使用胃粘膜保护药物，减少患者出现消化道症状，降低抗血小板药物的停药率；慢性心力衰竭患者或新发生的急性心力衰竭患者不应停用 β⁃RB。

利益冲突：无

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Clinical status of deactivated cardiovascular drugs and the influence on the prognosis of patients

Zheng Gang

Department of Cardiology，Tianjin Third Central Hospital Branch，Tianjin 300250，China

Zheng Gang，Email：tjdsyyzg＠sohu.com

Cardiovascular agents； Status； Progress

郑刚，电子信箱：tjdsyyzg＠sohu.com

10.3969／j.issn.1007⁃5410.2017.06.002

2017⁃11⁃13）

谭潇）