临床医师如何分析和运用细菌耐药监测网数据

何礼贤

（复旦大学附属中山医院，上海 200032）

临床医师如何分析和运用细菌耐药监测网数据

何礼贤

（复旦大学附属中山医院，上海 200032）

临床医师需要通过细菌耐药监测网了解抗菌药物的耐药现状和动态变化，以提高执行抗菌药物政策的自觉性。横向或纵向比较监测网数据时必须注意其可比性。不应简单地将监测网数据应用于临床具体患者的抗菌治疗，应当结合本地和本部门的耐药资料以及患者的临床病情。头孢克洛、帕尼培南和大环内酯类的体外药敏试验受培养基和药动学特殊性的显著影响，对其结果的解释应当慎重。

临床；抗菌药物；细菌耐药监测网

1 临床医师需要通过细菌耐药监测网了解细菌耐药现状和动态

细菌耐药已成为全球性的严重公共卫生威胁之一，造成被感染患者病程延长、病死率和医疗费用增加，以及抗菌药物预防性应用（如手术、移植和肿瘤化疗等特定患者）的失效。据估计每年由于耐药菌感染致死者在欧洲约25 000人，美国约23 000人，实际上可能远高于此数[1]。多年来很多国家卫生部门和有关组织特别是世界卫生组织（WHO）为控制细菌耐药做了大量工作，2015年3月美国白宫和2016年8月中国国家卫生计生委联合14个部门分别发布遏制细菌耐药的国家行动计划，代表了世界上两个最大国家最高层面的决心，规划了至2020年控制和减缓细菌耐药的目标和实施纲领，其中加强包括耐药监测在内的各种全国和地方性的卫生监测任务[2-3]。

细菌耐药监测是一种流行病学研究方法，属于疾病（传染性或感染性疾病）监测中病原体监测的一部分，但它不是从疾病出发，而是立足于实验室，因此纳入现今概念更宽广的公共卫生监测（包括传染性和非传染性疾病或其他卫生事件）更合适。在数字化和信息化时代，根据不同目的，以不同方法收集更大范围内多家实验室的菌株或数据进行耐药性研究和分析，了解细菌耐药特点和趋势,为政府有关部门制定抗菌药物应用政策、管理措施及评价干预手段等提供数据;也为医生提供用药参考，在耐药机制研究和新药开发等方面亦具重要意义。细菌耐药监测网于是应运而生，并很快发展起来。国内除政府主办的全国性监测网外，还有多家由机构或专家主持、企业赞助的监测网，很多省市也有地方性监测网。于临床医师而言，具有迫切需求但又存在专业的限制，对此似乎有目不暇接、无所适从之感。由于药敏试验（Antibiotic Susceptibility Test，AST）本身的某些不足[4-7]，加之某些监测网的质量缺陷，时有不同评价和批评之声，更增加了临床医师的困惑。

抗菌药物临床合理应用是遏制细菌耐药国家行动计划的重要一环，而临床医师是促进抗菌药物合理应用的主体和基础。因此，临床医师需要借助细菌耐药监测网了解细菌耐药的现状和动态，增强对抗菌药物政策的认知和责任感，参考监测网和本单位耐药监测资料，自觉地、智慧地在实践中合理使用抗菌药物，既努力获取最佳的疗效，又尽量减少抗菌药物选择性压力，避免耐药。从而发挥主体作用，将执行抗菌药物政策从被动的“要我做”转变为主动的“我要做”。

2 临床医师需要了解主要细菌耐药监测网背景、特点和数据质量

国内外的主要细菌耐药监测网已有专文介绍[8]，凡关注抗菌药物及其耐药的临床医师都应当仔细阅读。质量评价可以参考以下几点。

2.1 主办方和参与者的资质

无论政府还是企业举办的耐药监测项目大多是委托知名专家及其实验室主持，有的甚至组建专门机构进行运作。政府监测网重在公益性和普遍性；企业监测网根本目的是上市药物的推广和新药研发，但是也为社会提供了可以共享的科学数据和资源。至于结果是否可能由于利益缘故存在偏倚，难以评价，只能认为是目标和设计的不同而已。监测网的质量是关键，除十分关注此领域行情和学术动态的少数人外，多数临床医师很少能够就此进行评价。但可供参考的是，普遍性监测的菌株构成上有助于大致了解参与单位的医疗护理及其实验室水平。如果肺炎链球菌和流感嗜血杆菌等苛养菌的菌株很少或血液标本中凝固酶阴性葡萄球菌比例很高，提示参与单位医护质量和微生物实验室水平存在较大差距。倘若这样的参与单位不止一家，则整个监测网的质量就会受到影响。

2.2 主动监测与被动监测

一般说主动监测质量好于被动监测。限于人力、物力和财力，被动监测在我国仍然是常被采用的方法，如全国细菌耐药监测网（China Antimicrobial Resistance Surveillance System，CARSS）的常规监测网（原称B网）和多数地方性监测网。其最主要不足是各个参与实验室操作的规范化、标准化在掌握上存在差异，而且一般没有最小抑菌浓度（MIC）测定。新颁发的《全国细菌耐药监测网技术方案（2016版）》（国卫合〔2006〕2号）提出新的改进和统一要求，可望对改善监测质量有所帮助，关键是真正落实、切实执行。

2.3 样本量、代表性和标本类型构成

一般总是认为样本量越大越好，可以减少抽样误差和偏倚，这是误解。样本量服从于研究目的和研究设计及其统计学的要求。代表性很重要，国外监测网以目标监测即主动监测居多，代表性问题不是很突出，但偶尔会有以经济手段收集菌株等不端行为；而国内监测网以普遍性监测为主，某些监测网标本主要来自东中部大城市3级医院，难以用来指导全国。除了少数主动或目标监测外，国内大多监测网存在的一个突出问题是非无菌部位标本特别是痰标本占比高达40%～50%，其中大部分不是责任病原体，而是定植菌。因为定植菌在体内长期存在，历经抗菌药物选择（人总有多次应用抗菌药物的经历），耐药性自会高于致病菌，导致耐药率高估。

3 临床运用细菌耐药监测网资料需要注意的问题

3.1 细菌耐药监测网数据通常不要进行横向或直接纵向比较

各监测网的目的、设计不同，可比性不强，不宜随意比较。美国和欧洲所用抗菌药物敏感试验（AST）敏感性折点不同。于此，一些临床医师可能并不了解，在阅读和分析欧美的监测报告和数据时需要特别谨慎，不能横向互相比较。美国实验室标准化研究所（CLSI）的敏感性折点近年来做了多次修改，不同年份或时期的监测数据如果不作校正也不能纵向比较。对于经常听到甚至见于文字的“近年XX抗菌药物耐药率显著增加”的说法要分析其纵向比较的文献依据及其科学性。我国采用CLSI折点界定标准，但有些实验室并没有紧跟其修改标准，造成一些混乱。为避免混乱，《全国细菌耐药监测网技术方案（2016版）》规定报告抑菌圈直径（mm）、MIC（μg/mL），而不接受仅为“耐药（R）”“中介（I）”、剂量依赖敏感（SDD）、“敏感（S）”的报告结果。这里也提醒地方监测网注意，要由主办单位按CLSI最新折点统一计算敏感率和耐药率，不能按实验室各自报告的耐药或敏感进行统计。

3.2 细菌耐药监测网数据不能简单地或直接用于临床患者的抗菌治疗选择

基于群体流行病学的耐药监测数据之于具体临床患者的抗菌治疗不能搬用、套用，就像临床查房分析诊断和鉴别诊断时总是爱说某病发病率很高，但绝不意味该患者就是这个病。群体规律能否用于个体最重要的是运用临床思维对个体进行评估，即根据病史、临床表现、已有的实验室和辅助检查资料，分析其是否为感染、可能是什么病原体、有无耐药危险因素、需要做怎样的进一步诊断检测特别是病原体检测，再结合耐药监测资料，选择可能敏感的抗菌药物进行初始经验性治疗。48～72 h后根据治疗反应和病原学及其药敏检测结果再次评估，回顾和作出下一步处理即所谓抗菌药物时间（Antibiotic Time Out）[9]，其要点包括：患者是否具有抗菌药物治疗指征的感染？所用药物及其剂量和给药途径准确与否？抗菌药物能否更有针对性（降阶梯）？疗程多长为宜？可见。临床上应将耐药监测资料和耐药性评估融入感染性疾病诊断治疗的基本原则和程序，而非单纯从数据出发。此外，应将细菌耐药监测网资料与本地或本单位耐药资料结合进行综合评价。2016年美国感染病学会/美国胸科学会更新的医院获得性肺炎和呼吸机相关肺炎指南尤其强调参考所在医院和科室（如ICU）药敏监测资料选择抗菌治疗[10]。这就要求加强基层医疗机构临床微生物实验室建设，提高水平，完善资料分析汇总和及时向临床反馈。当然，缺少所在医院或所在地方耐药监测资料时，应当遵循全国细菌耐药监测网资料凡耐药率高于30%的药物不能用于经验性治疗的警戒线。

3.3 关注某些特殊药物的AST问题

耐药监测的基本技术是体外AST，这是目前检测抗菌药物抗菌活性最为实用和公认的方法，但非尽善尽美。AST检测结果受到一些因素包括培养基的影响，突出例子便是头孢克洛，它在培养基中非常容易降解，35℃培养24 h其活性仅剩10%,而在按标准采用4℃可以保存3周的M-H培养基进行药敏测定其活性会丧失2/3,故应当使用48 h内新鲜配制的培养基[4,11]。因而按常规方法测定的头孢克洛耐药并不意味临床治疗无效。另有研究显示帕尼培南在常规应用的M-H培养基中其抗铜绿假单胞菌活性的假性降低，认为是培养基富含的碱性氨基酸与药物分子竞争性通过外膜孔通道，影响药物与青霉素结合蛋白的结合[12-13]。关于体外药敏可信性争议最大的则是大环内酯类抗菌药物特别是阿奇霉素对肺炎链球菌耐药问题[14-15]，因为药物到达体内迅速在吞噬细胞和组织中浓集，而血清药物浓度很低。根据志愿者的研究，标准方案口服阿奇霉素250 mg共5天（首剂加倍），在达到稳态后其肺泡上皮衬液浓度高于血清浓度10倍，肺泡巨噬细胞内浓度是血清浓度的400倍以上[16]。聚集在巨噬细胞内的阿奇霉素受到细菌刺激时能很快至细胞外[17]，对胞内菌和胞外菌均发挥作用。因此基于血清抗菌药物浓度与MIC比对的敏感性折点划定标准对阿奇霉素显然是不适合的，多位作者建议应当修改肺炎链球菌对阿奇霉素的折点[16,18]。此外，阿奇霉素肺炎链球菌体外耐药的临床意义也有不少研究。早期研究认为泵出机制介导的低水平耐药（MIC≤32 mg/L）时治疗肺炎链球菌肺炎临床仍然有效，而靶位突变介导的高水平耐药（MIC≥64 mg/L）则易导致治疗失败[16]。但是近年来有些研究表明，阿奇霉素治疗肺炎链球菌作为主要致病菌的社区获得性肺炎（CAP）或其他呼吸道感染仍具良好的疗效，与MIC水平或耐药机制不相关[18-20]；亦有报道肺炎链球菌大环内酯类耐药株感染与敏感株比较，并不影响临床病情严重程度[21]。饶有兴趣的是，28项近1 000例重症CAP的荟萃分析显示，大环内酯类方案（一般为联合治疗）与非大环内酯类方案比较病死率降低18%，β-内酰胺/大环内酯方案较β-内酰胺/喹诺酮方案病死率亦趋降低；而在非重症CAP大环内酯类的辅助治疗获益研究结果却不一致。现在认为，大环内酯类对于肺炎链球菌即使因为耐药而部分地削弱了抗菌活性，但是它的抗炎和免疫调节作用包括抑制肺炎链球菌重要致病毒素肺炎链球菌溶血素产生[22]等多效性的有益作用，仍然不失为治疗肺炎链球菌肺部感染的有效药物，特别是联合β-内酰胺类用于在重症患者的治疗[23]。

回到耐药监测主题，首先应当肯定其在制订抗菌药物政策以控制耐药和指导临床合理用药方面的重要价值。提高监测质量和数据正确解读是关键，AST预测临床结果不是体外测的数据，而是强调对数据的解释，用于指导临床治疗，不是单看体外的结果，而是强调用药的疗效。

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本文编辑：张钰

Clinical Interpret and Use of Data of Antibiotic Resistance Surveillance Network

He Li-xian
(Zhongshan Hospital Aff liated to Fudan University, Shanghai 200032, China)

Clinicians need to know the current situation and dynamic change of antibiotic resistance by resistance surveillance network to increase consciousness of antibiotc policy implement. The comparability should be noticed during horizontal and vertical comparisons between the data from different surveillance networks. The data of surveillance network should not be used for the antibiotic therapy of individual patient simple, which should be combined with the local antibiotic resistance data and the condition of patient. The in vitro sensitivities to cefeclor, panipenem and macrolids are inf uenced notably by the medium and pharmacokinetic characteristic, of which the results should be explained with caution.

Clinic; Antibiotic; Antibiotic Resistance Surveillance Network

R446

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.02.001

2016 - 12 - 17

何礼贤，男，教授。研究方向：肺部感染、医院感染控制。E-mail：lixianhe@aliyun.com