精神分裂症药物早期疗效的预测研究：一项来自“真实世界”的研究

尤 晨 杨 忠 陈 峰

（江苏省常熟市第三人民医院精神科，江苏 常熟 215500）

精神分裂症药物早期疗效的预测研究：一项来自“真实世界”的研究

尤 晨 杨 忠 陈 峰

（江苏省常熟市第三人民医院精神科，江苏 常熟 215500）

目的为了验证“真实世界”治疗中抗精神药早期疗效对预后的预测作用。我们对从2014年10月至2016年10月期间在常熟市第三人民医院住院的精神分裂症患者入组。方法273例符合ICD-10关于精神分裂症的诊断标准，这些患者在入院时进行阳性与阴性症状量表（PANSS）评分，并在随后的每周进行同样的评分直至出院。“缓解”的定义采用目前通用的标准，“有效”定义为PANSS量表在从住院到出院时的减分率达到至少40%。结果受试者工作特征曲线（ROC）分析显示在最初2周PANSS量表的减分程度对出院时的缓解（AUC=0.668）和有效（AUC=0.724）有预测作用。在最初2周PANSS量表减分率为20%对缓解的预测最准确（总准确率67%；灵敏度56%；特异度73%），而最初2周PANSS量表减分率为30%对有效的预测最准确（总准确率75%；灵敏度48%；特异度89%）。结论在临床药物试验中早期药物反应对随后的疗效在“真实世界”的研究中也同样存在。下一步我们需要检验患者究竟能否从早期治疗方案的变更中获益。

精神分裂症；抗精神病药；早期反应

精神分裂症是以基本个性改变，思维情感行为的分裂，精神活动与环境不协调为主要特征的一类最常见的精神疾病。本病病因尚未完全阐明，多在青壮年起病，病程迁延，约占我国住院精神病患者的50%，慢性精神病患者的60%，由此引起的劳动力丧失和医疗资源的占用给社会造成了沉重的负担[1]。

目前精神分裂症的治疗在精神科仍然面临着巨大的挑战。抗精神病药物在整个治疗体系中占据举足轻重的地位。当前，非典型抗精神病药广泛应用于精神分裂症的临床治疗之中，它们明显提高了精神症状的缓解率和精神病患者的出院率。然而，对于非典型抗精神病药确切的作用机制以及起效的时间仍然知之甚少。而经典的精神药物治疗理论认为抗精神病药物的起效时间通常会落后于用药的2～4周甚至更长的时间，由此形成了当前足量足疗程的精神分裂症治疗策略。世界各国及我国的《精神分裂症防治指南（第二版）》都明确指出只有足量足疗程使用某种抗精神病药物6～8周后无效才会考虑换药治疗[2]。但是，近来一系列研究显示抗精神病药物的疗效在最初的几周就显现出来。

迄今为止对个体治疗反应的预测仍然是困难的。根据“早期抗精神病药起效的理论”，早期药物的疗效能够对随后的治疗反应起到预测的作用。而实际上目前的研究越来越提示早期药物不起效是对随后治疗缺乏应答的强烈预测因子[3]。但是目前绝大多数的研究结论都是基于随机的或者临床开放试验数据的二次分析，这些研究有严格的入组标准和试验流程。随机对照研究（RCTs）能够为评估抗精神病药治疗精神分裂症的有效性提供最可靠的数据。同样正是由于RCTs的特点，现在尚不清楚这些研究结果对于临床现实患者是否具有普遍性。

我们的假设是在“真实世界”（日常诊疗环境）中治疗早期的反应能够预测缓解和有效。因此，我们研究的目的为：①决定早期反应对随后治疗缓解和有效的预测效能；②确定早期反应的定义使之能更好的预测随后的治疗缓解和有效。

1 对象与方法

1.1 对象

1.1.1 入组标准：①2014年10月至2016年10月在常熟市第三人民医院住院治疗的精神分裂症患者；②年龄18～65岁，男女不限；③符合ICD-10研究用诊断标准中精神分裂症的诊断标准；④阳性与阴性症状量表（PANSS）总分≥60分；⑤符合药物使用方案。

1.1.2 排除标准：①酒精、毒品等精神活性物质滥用史；②患有严重且不稳定的躯体疾病者；③入组前1个月内曾使用过抗精神病药长效制剂者或接受过MECT治疗者；④住院期间参加其他的药物研究。

1.1.3 脱落标准：①诊断变更为非精神分裂症诊断；②研究期间出现重大的躯体疾病；③各种原因导致住院时间少于2周。

1.2 方法

1.2.1 研究工具：住院患者采用《疾病和有关健康问题的国际统计分类》（ICD-10）诊断标准进行疾病的诊断。

精神病理特征采用阳性与阴性症状量表中文版（PANSS-CV）[4]进行评定。阳性与阴性症状量表（PANSS）是临床上普遍使用的精神分裂症症状的评定量表，由3个分量表组成：阳性量表（P1-P7），阴性量表（N1-N7）和一般精神病理量表（G1-G16）。每个项目都有定义和具体的7级操作性评分标准。其按精神病理水平递增的7级评分为：1无；2很轻；3轻度；4中度；5偏重；6重度；7极重度。PANSS总分范围为30～210。阳性量表和阴性量表的评分为7～49分；一般精神病理量表的评分为16～112分。

1.2.2 研究程序：入组患者由其主治医师根据我国《精神分裂症防治指南》结合患者实际条件决定治疗方案[1]，分别于入组时（基线）、用药后每周末进行PANSS量表评分，直至该患者出院。入组时同时进行自编人口学及病情资料收集。研究进行前对参与入组患者PANSS量表评分的医师进行了PANSS量表评定培训并进行评分一致性检验，Kappa值要求＞0.8。

1.2.3 分析。Kinon等对“起效”定义如下：患者从入院到出院PANSS量表的减分率达到或超过40%。减分率的计算中，通过减少基础分30分（30个条目）1～7分的评分系统将变转换成0～6分。这样的减分处理将等距量表转变为比率量表。从统计学观点看，这样得出的计算结果更合理。减分率计算公式：减分率=100%×（基线PANSS总分-第n周末PANSS总分）÷（基线PANSS总分-30）。

“早期起效”定义为经过2周的治疗病情获得改善。为了检验早期改善对患者出院时起效和缓解的预测价值，在2周末分别计算PANSS总分、阳性量表，阴性量表和一般精神病理量表的减分率，然后通过计算受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）来进行相应的判断。ROC曲线通过判断点（cutoff point）的移动，获得多对灵敏度（sensitivity）和误判率（1-Specificity（特异度）），以灵敏度为纵轴，以误判率为横轴，连接各点绘制曲线，然后计算曲线下的面积（AUC），面积越大，判断价值越高，即早期改善对后续的起效和缓解的预测价值越大。AUC值为0.5说明没有判断价值，0.7～0.8说明判断有一定的合理性，＞0.8说明有较好的判断价值。

为了探寻最有预测价值的早期改善标准，总准确率、灵敏度、特异度、阳性和阴性预测值会通过计算PANSS总分改善的不同截点（10%、20%、30%、40%、50%）而得出。灵敏度定义为能正确识别后续治疗为有效/缓解的能力。特异度指的是能正确识别后续治疗未获得有效/缓解的能力。阳性预测值指早期改善的患者随后治疗获得有效/缓解的概率，阴性预测值指早期未获得改善的患者随后治疗也未获得有效/缓解的概率。总准确率定义为患者2周时的治疗反应（早期有效或早期无效）能正确预测后续治疗状况的概率。最高总准确率的截点（2周后PANSS总分改善的百分率）将把样本分为早期起效和早期无效两大类。这两类患者出院时PANSS总分和分量表分将会进行t-检验。整个研究设Plt;0.05为有统计学意义。应用SPSS17.0进行统计数据的分析。

2 结 果

2.1 临床改善的时间：所有的临床症状在从入院到第2周、从第2周到出院都有改善。

2.2 早期改善对出院时临床缓解的预测：为了检验早期改善对出院时临床缓解的预测效力，我们通过ROC曲线的计算得出其结果。PANSS总分显示其得分最高（AUC=0.668），而阴性量表得分最低（AUC=0.540）。20%改善的定义显示最高的准确率（67%），其灵敏度为56%，特异度为73%。

2.3 早期改善对出院时临床有效的预测：同样我们通过ROC曲线计算早期改善对出院时临床有效的预测效力。PANSS总分显示其得分最高（AUC=0.724），而在所有变量中阴性量表得分最低（AUC=0.628）。这里30%改善的定义显示最高的准确率（75%），其灵敏度为48%，特异度为89%。

3 讨 论

3.1 早期改善的预测效力：本研究评估了患者在临床真实环境下的治疗情况，并得出了之前学者的研究结论[5]。PANSS总分在最初2周的减分显示出对随后治疗的最佳预测效力。本研究的预测值较之前学者的研究结果稍低，这可以用样本的来源和治疗方案的不同来解释。与随机对照试验或者开放试验不同，本研究中患者如果在早期疗效不明显就可以采取换药的策略。这可以解释为何本研究早期未起效仍有较好的疗效。事实上，本研究的临床有效率和缓解率都较之前的研究结果略高。最后需要强调的是，本研究纳入的首发精神分裂症较多（29%），这部分患者与复发患者比较通常治疗的效果较好。

3.2 灵敏度和特异度：治疗2周PANSS总分20%的减分率被认为是对出院时缓解状态最准确的定义而治疗2周30%的PANSS总分减分率则是对出院时治疗有效的准确预测。然而我们对抗精神病药治疗的起效时间仍然知之甚少。尽管有不少神经生化的假说，但确切的机制目前还有待进一步阐明。

3.3 临床指南的应用：精神分裂症是一种异质性的疾病，其病程因人而异，变化幅度大。虽然早期改善是随后治疗成功的强烈预测因子，但其鉴别效力仍未超出传统的预测模型[6]。有学者提出可联合早期改善以提高对预后的预测效力，但目前缺乏这方面的研究结果[7]。据于以前的研究结果，有学者提出早期未起效就应该改变治疗策略，这就需要对目前的指南作出修订。但问题关键在于早期治疗效果欠佳的患者究竟能否从更换治疗方案中获益，这还需要大量关于此方面的对照研究才能给出答案[8]。

4 结 论

在精神分裂症的治疗过程中，早期改善是对随后治疗缓解和有效的预测值。在临床药物试验中早期药物反应对随后的疗效在“真实世界”的研究中也同样存在。下一步我们需要检验患者究竟能否从早期治疗方案的变更中获益。

[1]Gorwood P,Burns T,Juskel,et al.Psychiatrists' perceptions of the clinical importance,assessment and management of patient functioning in schizophrenia in Europe,the Middle East and Africa[J].Am Gen Psychiatry,2013,12(1):8.

[2]中华医学会精神病学分会.中国精神分裂症防治指南(第二版)[S].2015.

[3]Loebel E.Treatment of early non-response in patients with schizophrenia:assessing the efficacy of antipsychotic dose escalation[J].BMC Psychiatry,2015,15:271.

[4]何燕玲,张明园.阳性和阴性综合征量表(PANSS)及其应用[J].临床精神医学杂志,1997,7(6):353-355.

[5]Leucht S,Busch R,Hamann J,et al.Early-onset hypothesis of antipsychotic drug action:a hypothesis tested confirmed and extended[J].Biol Psychiatry,2005,57(12):1543-1549.

[6]Ascher-Svanum H,Nyhuis AW,Faries DE,et al.Clinical,functional,and economic ramifications of early nonresponse to antipsychotics in the naturalistic treatment of schizophrenia[J].Schizophr Bull,2008,34(6):1163–1171.

[7]Kinon BJ,Chen L,Ascher-Svanum H,et al.Predicting response to atypical antipsychotics based on early response in the treatment of schizophrenia[J].Schizophr Res,2008,102(1/3):230–240.

[8]Leucht S,Bush R,Kissling W,et al.Early prediction of antipsychotic nonresponse among patients with schizophrenia[J].J Clin Psychiatry,2007,68(3):352–360.

R749.3；R971+.4

B

1671-8194（2017）33-0194-02