免疫相关因子对肝癌产生的影响

陈颖超

免疫相关因子对肝癌产生的影响

陈颖超

肝癌是目前威胁人类的三大癌症之一，其发生、发展与人体免疫系统有密切的关系，本文阐述Toll样受体家族中TLR4和TLR9、调节性T细胞、树突细胞及白介素-17都对肝脏免疫系统产生重要的影响，其与激活核因子-κB密切相关。

免疫；肝癌；影响

1 流行病学

肝癌的流行病学：肝癌全球患病率位列第三，我国肝癌患病率位居世界第一，居我国癌症死因前三[1]。原发性肝癌被认为是当今世界上最主要的恶性肿瘤之一，是全球肿瘤死亡率较高的恶性肿瘤之一[2]。控制影响因素能更好的延长患者生存期，提高生存质量。目前比较明确的因素有：环境、病毒性肝炎、肝硬化、遗传、亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药均为可疑致癌物[3]。

2 相关免疫因子

2.1 Toll样受体对肝癌的作用

Toll样受体（Toll Like Receptors，TLR）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，是连接天然免疫和固有免疫的桥梁。它可激活细胞内的相关信号介质，从而激活核因子κB（Nuclear Factor κB，NF-κB），NF-κB是影响肿瘤的关键因子之一[4]。肿瘤在进展过程中产生的内源性配体可被TLR识别，TLR可以监视肿瘤免疫反应。因为TLR病原模式识别受体模式，在机体天然免疫反应及诱发的获得性免疫反应中起重要作用[5]，在Toll样受体家族中已确认的成员中，对于肝癌有意义的主要有TLR4，TLR9[6]。

2.1.1 TLR4在肝癌细胞或者癌前病变中表达上调，通过多种信号调节，使肝癌细胞生长分化，高表达的TLR4预示着肝癌细胞处于生长增殖中[7]，原因可能是癌细胞释放的细胞内分子如热休克蛋白、基质降解产物等物质[8]。这些物质均能激活TLR4进一步激活NF-κB。NF-κB作为TLR4信号转导通路中的转录调节因子，诱导炎性因子释放，导致炎症微环境形成，引起肿瘤细胞免疫逃逸，使肿瘤细胞获得更强的侵袭性[9]。肝癌患者外周血单核细胞TLR4表达增高，则NF-κB水平增高，提示TLR4-NF-κB信号通路可能被激活，促进肝癌的发生[10]。TLR4作用于NF-κB，形成利于肿瘤细胞增殖的内环境，抑制免疫。TLR4和NF-κB在肿瘤细胞信号转导通路中被认为是导致慢性炎症的重要机制之一，是形成炎症微环境的主要因素。目前炎症微环境被共认为是形成肝癌形成关键，所以抑制TLR4可能是预防肿瘤进一步发展的有效途径。

2.1.2 TLR9参与肝癌的发生，机制可能是细胞表达了癌变相关基因或抑凋亡因子增加[11]。TLR9在 85.7% 的肝癌组织中表达，激活TLR9通路后细胞增殖加快，TLR9 激活后凋亡抑制因子上调，TLR9抑制剂处理后相关癌基因下调[12]。TLR9抑制相关癌基因下调表明癌细胞的增生，释放炎症因子，促进炎症环境，形成恶性循环。TLR9激活后启动NF-κB促进炎症因子信号通路。NF-κB已被证实是肿瘤发生的重要调节因子，TLR9 可能通过激活NF-κB信号通路促进肝癌细胞生长[13]。从TLR4和TLR9的信号通路表明肝癌的发生机制不但与机体炎症反应有关而且还受机体自身免疫系统影响，体现了炎症因子、免疫因子和肿瘤的相关性。为早期发现诊断肝癌提供了新思路。

2.2 调节性T细胞（Regulatory Cell）对肝癌影响

与肝癌关系比较密切的是细胞免疫T细胞作用过程，主要是调节性T细胞（Treg）。Treg可通过分泌抑制性细胞因子，直接或间接作用抑制效应性T细胞，主要是CD4+和CD8+T细胞的增殖和活化，促进肿瘤细胞逃避机体的免疫监视，削弱机体的抗肿瘤能力[14]。Treg的高表达与肝癌的发生、转移及预后密切相关。Treg与效应性T细胞间的平衡状态决定机体对肿瘤的免疫应答反应。在肿瘤免疫中，Treg具有免疫调节功能，是通过直接或间接的方式抑制CD4+和CD8+，促使效应性T 细胞的活化、增殖及使肿瘤细胞免疫逃逸，肿瘤细胞增殖[15]。调节性T细胞主要是通过作用机体自身的免疫系统从而对造成整体免疫系统失衡，其关系如下：Treg高表达→CD4+，CD8+水平下降→肿瘤免疫逃逸→肿瘤细胞播撒。

2.3 转化生长因子-β对肝癌的作用

适应性调节性T细胞3（Th3）：Th3细胞分泌转化生长因子-β（TGF-β），TGF-β在原发性肝癌（Hepatocellular Carcinoma HCC）发展过程中，TGF-β信号的中断使它失去诱导细胞凋亡的能力。TGF-β可诱导上皮间质转化发生，上皮间质转化能促进纤维化和肿瘤侵袭能力，也是肿瘤细胞发生转移和侵袭的重要环节[16]。TGF-β在肝癌中的作用可能是在信号中断前促进细胞凋亡，而之后通过介导使癌肿的增殖及转移[17]。

2.4 树突细胞对肝癌的影响

树突细胞是体内唯一能活化静息T细胞的细胞，诱发机体的抗瘤免疫反应，树突状细胞共培养的细胞诱导的杀伤细胞免疫细胞。主要的效应细胞既表达 T 细胞表面标志（CD3），也表达 NK细胞表面标志（CD56），即CD3+，CD56+细胞，使机体抗肿瘤免疫具有高度特异性，从而高效地杀伤肿瘤细胞[18]。

2.5 白介素-17与肝癌的关系

Th17 细胞被认为是一群重要的介导炎症反应的细胞，该类细胞能激活树突状细胞和T淋巴辅助细胞，通过释放细胞因子来维持慢性炎症状态和导致癌变的微环境。CD4+T细胞亚群，表达IL-17A、IL-17F、IL-6和肿瘤坏死因子等细胞因子， 具有促炎作用[19]。Th17细胞与Treg细胞都是由CD4+T细胞分化而来，在生理状态下，两者的分化发育相互制约，处于动态平衡，说明Th17细胞与Treg细胞相互联系[20]。白介素17既可以激活Treg削弱机体抗肿瘤免疫力或自体对肿瘤细胞抗原的无应答，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视，又可以释放炎症因子，作用于肿瘤微环境。

综上所述，相关因素作用于机体免疫，从而对人体免疫系统产生正向、负向的影响，通过对这种机制的研究我们可以将负向结果减少，扩大正向作用，促使疾病相好的方面转化，深入研究免疫因子对肝癌的作用可以早期发现、及时治疗、延缓进展，这对临床具有重要意义。

[1] 张艳婷，杨少奇，孟磊，等． TLR4在肝癌患者外周血单核细胞中的表达及意义[J]． 宁夏医科大学学报，2014，36（2）：161-163．

[2] Chen W，Zheng R，Baade PD，et al． Cancer statistics in China [J]．CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132．

[3] Eiró N，Altadill A，Juárez LM，et al． Toll-like receptors 3, 4 and 9 in hepatocellular carcinoma: Relationship with clinicopathological characteristics and prognosis[J]． Hepatol Res，2014，44（7）：769-778．

[4] 徐恩君，刘亚婷，李涛． Toll样受体信号转导与原发性肝癌发生发展关系的研究进展[J]． 免疫学杂志，2015，31（8）：727-732．

[5] 曾治民，何静，刘安文． Toll样受体信号传导与炎症相关肿瘤的关系[J]． 中国癌症杂志，2011，21（6）：489-494．

[6] Blasius AL，Beutler B． Intracellular Toll-like receptors [J]．Immunity，2010，32（3）：305-315．

[7] 印磊，陈钟． Toll样受体4在肝细胞肝癌中的研究进展[J]． 世界华人消化杂志，2016，24（4）：535-541．

[8] Yazji I，Sodhi CP，Lee EK，et al．Endothelial TLR4activation impairs intestinal microcirculatory perfusion innecrotizing enterocolitis via e NOS-NO-nitrite signaling [J]． Proc Natl Acad Sci USA，2013，110（23）：9451-9456．

[9] Zhan Z，Xie X，Cao H，et al． Autophagy facilitates TLR4- and TLR3-triggered migration and invasion of lung cancer cells through the promotion of TRAF6 ubiquitination[J]． Auto phagy，2014，10（2）：257-268．

[10] 张艳婷，杨少奇，孟磊，等．TLR 4 在肝癌患者外周血单核细胞中的表达及意义[J]． 宁夏医科大学学报，2014，36（2）：161-162．

[11] 曾治民，钟琼，何静，等． Toll样受体4的表达及miR-TLR4干扰对HBV相关肝癌细胞生物学活性的影响[J]． 肿瘤防治研究，2016，43（2）：116-122．

[12] 李鹏，张艳婷，胡莹，等． TLR9激动剂CpG-ODN对HepG2肝癌细胞增殖及侵袭的影响[J]． 宁夏医科大学学报，2015，37（4）：397-399．

[13] Tanaka J，Sugimoto K，Shiraki K，et al． Functional cell surface expression of Toll-like receptor 9 promotes cell proliferation and survival in human hepatocellular carcinomas[J]． Int J Oncol，2010，37（4）：805-814．

[14] 杨绍臻，周林，杜国盛，等． 肝癌肝移植术后肿瘤复发与外周血调节性T细胞及细胞因子表达水平的关系[J]． 器官移植，2016，7（5）：382-385．

[15] ChenX，Du Y，Huang Z． CD4+CD25+Treg derived from hepatocellular carcinoma mice inhibits tumor immunity[J]． Immunol Lett，2012，148（1）：83-89．

[16] 刘杰，陈晓宁，冯亮，等． TGF-β1R-Ⅱ和c-myc在肝癌、肝硬化中的表达及其临床意义[J]． 哈尔滨医科大学学报，2016，50（3）：228-231．

[17] 郭靖，刘建生． 转化生长因子-β在肝癌干细胞及肝癌作用中的研究进展[J]． 中国当代医药，2016，23（1）：20-22．

[18] 崔碧玉，庞业滨，罗小玲． 肝癌树突状细胞疫苗的研究进展[J]．医学综述，2016，22（7）：1281-1284．

[19] 廖楚舒，邓中华，乐杨桦，等． Th17相关炎症因子与原发性肝癌关系的研究[J]． 实用预防医学，2016，23（5）：554-556．

[20] 孔剑，向晓星． Th17、Treg及其平衡在肝癌治疗中的意义[J]． 世界华人消化杂志，2016，24（30）：4151-4155．

读者 作者 编者

参考文献的分类

按参考文献的提供目的划分，可分为引文文献、阅读型文献和推荐型文献3大类。

引文文献是著者在撰写或编辑论著的过程中，为正文中的直接引语（如数据、公式、理论、观点、图表等）或间接引语而提供的有关文献信息资源。

阅读型文献是著者在撰写或编辑论著的过程中，曾经阅读过的文献信息资源。

推荐型文献通常是专家或教师为特定读者、特定目的而提供的、可供读者查阅的文献信息资源。

Efect of Immune Factors Related to Liver Cancer

CHEN Yingchao The First Clinical College of He’nan t University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou He’nan 450000, China

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the three major cancers threatening human beings. Its occurrence and development are closely related to the human immune system. The purpose of this study is to elucidate that TLR4 and TLR9, regulatory T cells, dendritic cells and interleukin-17 play important roles in the immune system of the liver, and are closely related to activation of nuclear factor-κB.

immunization; liver cancer; infuences

R735．7

A

1674-9308（2017）04-0107-02

10．3969/j．issn．1674-9308．2017．04．056

河南中医药大学第一临床学院，河南 郑州 450000