循环长链非编码RNA在人类非肿瘤性疾病中的研究进展

孙延文综述，印 璞,于 庭*审校

(1．吉林大学第二医院，吉林 长春 130041；2．吉林省临床检验中心)

循环长链非编码RNA在人类非肿瘤性疾病中的研究进展

孙延文1综述，印 璞2,于 庭1*审校

(1．吉林大学第二医院，吉林 长春 130041；2．吉林省临床检验中心)

随着高通量测序、基因芯片等技术的兴起以及生物信息学的应用，大量的基因组转录本被揭示，从此众多的研究成果不断涌现，为揭示基因中的奥秘提供了新思路。研究发现[1]，人类93%的基因组DNA可转录成RNA，编码蛋白的基因仅仅为人类基因组的2%[2]，而其余98%则为不具有或具有极低蛋白质编码功能的非编码RNA(non-coding RNA，ncRNA)。成百上千个非编码RNAs被转录，并且被认为是具有不同大小、结构和生物功能的功能性RNA。基于非编码RNA的大小，非编码RNA通常被分为：短链非编码RNA和长链非编码RNA。基因广泛性研究揭示了真核基因组被大量转录成数千个长链非编码RNA和短链非编码RNA[3]。

长链非编码RNA(long non-coding RNA,LncRNA)是转录本长度大于200nt，并且缺少功能性开放阅读窗，存在于细胞核和细胞质中[3]。lncRNAs有着不同的功能，包括信号传递、分子诱导、脚手架、诱导核糖核蛋白复合物等[4]。许多研究表明功能性lncRNAs与人类疾病相关[3-5]。最初在癌症病人的体液中发现了具有诊断价值的RNA，这推动了人们对肿瘤患者体液(血液、尿液、脑脊液等)中RNA的研究[5]。随着lncRNAs逐渐成为研究的热点，人们不断认识到lncRNAs不但在肿瘤患者血液内存在，而且有报道发现lncRNAs可稳定存在于人类非肿瘤性疾病的血浆或血清中，并在相关疾病诊断和治疗方面具有潜在的应用价值[4,5]，这使我们在研究相关疾病的病因、发病机制、预后等方面有了新方向。

近几年，人们对非肿瘤性疾病中循环lncRNAs的研究不断涌现，包括心血管疾病、Loeys-Dietz 综合征、难治性哮喘、急性肾损伤、糖尿病、重度抑郁症、乔本氏甲状腺炎等。为了更系统的了解循环lncRNAs在非肿瘤性疾病中潜在的应用价值，该综述就近几年非肿瘤性疾病中循环lncRNAs的研究进展进行概述。

1 循环LncRNAs与非肿瘤性疾病

1.1 循环LncRNAs与心血管疾病

心衰(heart failure，HF)是各种心脏结构或功能性疾病导致的心室充盈及(或)射血能力受损而引起的一组综合征。HF是一种预后差病死率高的复杂进行性疾病，是引起全球人口死亡和致残的主要原因之一[6]。现阶段尽管有了改进的治疗方案，但是患者预后情况仍然很差[7]。全基因组广泛扫描技术提供了新的诊断方法和预后因子，并逐步筛选出了新的治疗靶点。

Regalla Kumar swamy等[5]发现心肌梗死后患者血浆中存在的大部分lncRNAs源自线粒体基因组。同样，Kai-Chien Yang等[8]在人类左心室组织中发现筛选的大部分lncRNAs(约70%)也来自线粒体基因组。进一步研究发现，lncRNA uc022bqs.1(long intergenic noncoding RNA predicting cardiac remodeling，LIPCAR)在心急梗死后心肌重塑、慢性收缩性心衰中异常表达，可以作为一种新型的心肌重塑标志物,同时指出LIPCAR在预测心衰患者未来心血管死亡率上也有一定的价值。Mélanie Vausort等[9]研究发现了在心肌梗死患者外周血中5种异常表达的lncRNAs与心血管危险因素、心肌缺血时间、心梗分型等有关，并且心肌梗死后血液细胞中的lncRNAs水平可能有助于预后的判断。Kai-Chien Yang等[8]在进展型心衰和行支架手术的左心室组织中发现基因转录本异常表达，其中与mRNA和miRNA不同的是，lncRNAs的表达可以区别不同原因所致的心衰，而且在行支架手术后的组织中异常表达更明显。以上研究均表明lncRNAs在心衰患者的发病机制中有着重要的作用，但是其具体的作用机制以及特异性还需进一步的研究来阐明。

1.2 循环LncRNAs与 Loeys-Dietz 综合征

Loeys-Dietz 综合征(Loeys-Dietz syndrome，LDS)是以血管、骨骼异常病变为特征的常染色体显型遗传结缔组织病，其与马凡综合征有相似之处。Luo等[10]发现LDS。除了侵犯血管和骨骼肌外，还涉及到颅面部改变，如眼距过宽、裂腭、悬雍垂裂和颅缝早闭。由于对LDS的研究还不是很透彻，临床诊断上也比较困难，在一些国内的医院LDS经常被误诊为马凡氏综合征。Loeys和Dietz等[11]首次在2005年报道了LDS这一独特的疾病，该疾病死亡年龄平均在26岁，主动脉瘤破裂易导致高死亡率。最主要的是，目前对于如何治疗LDS还不是很清楚。

Yu等[12]对LDS病人和正常人的血清样本进行了lncRNAs基因芯片分析，发现了上调最显著的lncRNA AK056155。由于大部分LDS病人很可能会形成主动脉瘤，他们也测定了主动脉瘤病人血清样本中lncRNA AK056155的水平，发现lncRNA AK056155在主动脉瘤病人血清中同样高表达。这表明lncRNA AK056155可能与LDS形成主动脉瘤有关，但是lncRNA AK056155的功能机制仍然不清楚。由于1型LDS由TGF-β1突变引起，Yu等[12]进一步研究了LncRNA AK056155和TGF-β1之间的关系，发现TGF-β1在人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中可以增加lncRNA AK056155的表达水平，此调节与AKT/PI3K信号通路有关。该研究也从一定程度上说明了在LDS病人中TGF-β1激活了AKT/PI3K信号，接着又激活了下游的LncRNA AK056155。因此，LncRNA AK056155可能成为治疗LDS的靶基因。LDS疾病与异常的TGF-β1信号通路有关，一些研究也显示TGF-β1信号通路在肿瘤的生长、发展和代谢中起着重要的作用[13]。同时，有研究表明AKT/PI3K信号通路与许多生物过程有关，包括增殖、凋亡、血管生成、肿瘤生成等[14,15]。

1.3 循环LncRNAs与儿童难治性哮喘

支气管哮喘(bronchial asthma，简称哮喘)是由多种细胞(如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症疾病。其特征为可逆性气流受限，并伴有反复发作性喘息、气急、胸闷等症状。哮喘的病因不是很明确，其发病的危险因素为个体过敏体质和环境因素。有研究报道，全球哮喘人数约有3亿，死亡率约为10‰[16],其中儿童发病率较高。基于患者临床病理生理、炎症、治疗等特征可分为多种类型[17]。其中儿童严重性哮喘通常与环境中过多接触危险因素有关，但是有部分儿童患有难治性哮喘(SA)，而他们并没有接触过环境中的危险因素[18]。因此，SA的发病机制还需进一步的探讨。

Helena Persson等[19]收集数例难治性哮喘患者、持续性哮喘患者和健康对照的外周血，分析了血液白细胞中mRNAs和非编码RNAs的表达情况。他们发现了转录起始位点上游的一个已被注释的长链基因间非编码RNA(long intergenic noncoding RNAs，lincRNAs)和2个反义转录本。有研究报道细胞中特异表达的lincRNAs能够被一些转录因子激活而调节，如P53、NF-KB[20]。研究表明在易于获得的外周血白细胞中可能存在SA的转录本生物标志物，这为临床诊断和治疗提供了依据[19]。Tsitsiou E等[21]发现外周血CD8+T 细胞中lncRNAs的表达水平与SA有关，CD8+T 细胞可能通过多种非编码RNAs的调节作用在SA发病机制中起着重要的作用。Christina Orsmark-Pietras 等[22]也发现与持续性哮喘患者、健康对照相比，SA患者的外周血白细胞中大部分非编码RNAs表达上调，如核小RNA(small nuclear RNA)、核仁小RNA(small nucleolar RNA)、核糖体RNA(ribosomal RNA)、微小RNA(microRNA)等。但是在哮喘中，尤其是SA，非编码RNA的作用机制还需进一步研究。

1.4 循环LncRNAs与急性肾损伤

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是一种常见的多病因引起的涉及多学科的临床危重疾病。AKI根据急性肾功能不全的RIFLE分层标准，分为危险期、损伤期、衰竭期3个阶段以及肾功能丧失、终末期肾病2个结局。AKI的发病率在住院病人中约为20%，在ICU危重病人中高达50%[23]。临床上各种发展起来的新型诊断治疗技术的应用仍未能降低AKI病人的死亡率。由于肾脏有着很强的代偿功能，肾脏的结构改变早于功能改变，如果早期发现肾脏结构改变，这在很大程度上就可以降低AKI患者的死亡率。

Lorenzen等[4]对AKI危重病人的血浆进行基因表达分析发现，新型长链转录本RP5- 1104E15.6-001(TrAnscript Predicting Survival in AKI，TapSAKI)在患者血浆中表达具有特异性。在多因素Cox回归分析和Kaplan-Meier曲线分析中发现血浆中lncRNA TapSAKI的浓度和APACHEⅡ评分可以作为AKI患者独立的预后因子。Lorenzen等[4]通过细胞培养实验发现lncRNA TapSAKI与缺氧性肾小管上皮细胞有关。但是lncRNA TapSAKI的来源机制及其相关的异常调节机制还不明确，需进一步研究。

1.5 循环LncRNAs与糖尿病

糖尿病(diabetes melitus，DM)是由胰岛素分泌和(或)作用缺陷引起，以慢性血糖水平增高为特征的代谢性疾病，其发病与遗传和环境因素的共同作用有关，但具体的病因和发病机制还未阐明。1型糖尿病(T1DM)是青少年型糖尿病，大多数是自身免疫性疾病，β细胞破坏而引起胰岛素的绝对缺乏[24]；2型糖尿病(T2DM)多见于成年人，则更为普遍。流行病学研究表明多种基因同其危险因素可能共同作用引起了T2DM[25]。

Gay Carter等[25]在筛选糖尿病病人血清中lncRNAs的表达水平时发现与正常健康者相比，II型糖尿病患者血清中lncRNA GAS5的水平明显降低。应用ROC曲线分析，血清中lncRNA GAS5水平在区别是否患有糖尿病上具有一定的准确性，可作为诊断糖尿病的辅助手段。同时，Gay Carter等[25]发现特异的lncRNAs可能与不同的细胞类型有关。Morán Ignasi等[26]也同样发现人类胰岛lncRNAs具有明显的细胞类型特异性，并且这些lncRNAs在2型糖尿病中异常表达，说明了胰岛细胞lncRNAs可能与β细胞的分化成熟过程和糖尿病的发病机制有关。Gay Carter等[25]还发现一些个体虽然未被诊断为糖尿病(糖化血红蛋白水平在5.9%

1.6 循环LncRNAs与重度抑郁症

重度抑郁症(Major depressive disorder ，MDD)是一种情绪紊乱性疾病，其特征是情绪低落、活动减少以及思维减慢，并存在睡眠障碍和自杀倾向[27]。MDD的发病机制具有复杂性，其与多种系统的相互作用有关，如神经内分泌系统、脑神经系统等[28]。10%-15%的人群深受MDD的影响，并且具有高水平发病率、伤残率和死亡率[29]。有研究发现，社会交流的缺乏以及交流困难也是抑郁症发生的主要危险因素之一[27]。

为了研究循环lncRNAs在调节MDD中的作用，Liu等[3]应用基因芯片技术筛查MDD患者外周血中lncRNAs和mRNAs的表达情况，他们发现大量的lncRNAs和mRNAs在MDD患者外周血中明显上调，其中上调最明显的lncRNA是FR344886。应用生物信息学技术，Liu等[3]进一步构建了与MDD相关的lncRNAs基因共表达网络，他们发现lncRNAs可能通过调节基因的表达促成了MDD的分子发病机制。同时，Liu等[3]通过GO分析和代谢路径分析(pathway analysis)，还发现MDD的发病机制主要与基础代谢中的多种基因表达调节抑制和信号转导过程有关，如神经发育性疾病。有报道表明异常的神经发育是抑郁症形成的重要病因[30]。Schroeder M等[31]表明在MDD的病因和病理生理方面，非编码RNAs与突触的可塑性、神经形成和应激反应有着密切的关系。而且，有研究进一步说明lncRNAs在神经可塑性、认知功能和一些神经精神病学疾病的形成过程中起着重要的作用[32]。

1.7 循环LncRNAs与乔本氏甲状腺炎

乔本氏甲状腺炎(Hashimoto’s Thyroiditis，HT)是自身免疫甲状腺炎(autoimmune thyroiditis，AIT)的一种类型，又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎[33]，首次于1912年由Hakaru Hashimoto报道[34]。HT是最常见的自身免疫性甲状腺病，女性发病率高于男性，高发年龄在30-50岁。HT病程长，大多数可发展而引起甲减。本病存在高滴度的甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(TgAb)[33]。HT的特征是正常的滤泡细胞逐渐消失，同时甲状腺组织被淋巴浸润物和纤维化样组织所取代[35]。甲状腺结构破坏和部分功能丢失使甲状腺的功能逐渐减退，这种破坏性自身免疫反应的机制是很复杂的[36]。

有研究表明，CD4+辅助性T细胞紊乱可能与HT的发病机制有关[37]。Th1细胞是一种产生IFN-γ的炎症性CD4+T细胞，T-bet则是一种诱导Th1细胞IFN-γ产生的关键转录因子[38]。T-bet可激活Th1细胞中lncRNA IFNG-AS1的表达[39,40]。Vigneau,S等[41]首次报道了lncRNA IFNG-AS1是控制泰勒病毒(Theiler’s virus)持续感染的候选基因。在人和鼠类中，IFNG-AS1及其人类同源基因靠近IFN-γ的编码基因[42]。Peng等[42]收集了HT患者的甲状腺组织和外周血样本，发现lncRNA IFNG-AS1在HT患者中高表达，并与循环Th1细胞的比例有关，而与CD8+IFN-γ + T 细胞比例无关。这可能说明了Th1细胞和CD8+T细胞产生IFN-γ的机制不同或者IFNG-AS1在Th1细胞和CD8+T细胞之间调节IFNG转录本的表达方式有所不同。Peng等[42]进一步应用RNA干扰技术开展体外实验，发现IFNG-AS1可以调节人类Th1细胞中的IFNG转录本，但是该机制仍不清楚。同时，他们还发现IFNG-AS1的表达水平与TgAb或TPOAb的水平呈正相关关系，这表明IFNG-AS1的表达可能在一定程度上影响了HT疾病的严重程度。

1.8 其他

人类血液中游离RNA为我们去探究人类健康、疾病类型以及各种器官的形成等提供了很重要的依据。Winston Koh等[43]集中研究某种组织中高表达的基因(包括lncRNAs)在血液循环中的应用。他们对不同阶段的孕妇进行研究，发现胎儿组织中的目标转录本可以在母亲血液样本中被检测到，并且其存在的比例相对稳定，同时发现不同阶段的孕妇血液中目标基因的表达也不同。这一发现有利于提高怀孕期间对母亲以及胎儿的监护能力，进一步加深了对非编码RNA的理解。Winston Koh等[43]同样在阿尔茨海默病患者的血液中发现了游离RNA可能作为检测疾病的潜在生物标志物。有研究表明，lncRNAs在适应性免疫反应中有调节作用，其可能与一些关键的调节有关[44]。血液中一些lncRNAs与尿毒症的发病机制也有一定的关系[45]。

2 展望

目前，随着人们对疾病中lncRNAs的逐步研究，越来越多的lncRNAs被发现，其在人类疾病中的重要性也被认识到，同时部分lncRNAs的作用机制逐渐被揭示。循环血液中能够检测到异常表达的lncRNAs，这为我们解释疾病的发病机制、寻求新型的疾病诊断标志物、预测疾病的发生发展等方面提供了新的视角。在精准医疗的大背景下，非侵入式方式获得的血液中lncRNAs有助于疾病的精确分类诊断并制定个体化的预防治疗方案。同时，与疾病活组织检查相比，血液的检测具有可行性强、危险性小、患者痛苦小等优势。但是，由于循环血液系统中lncRNAs的低表达，这就对相应的检测技术敏感度提出了较高的要求。与mRNA和miRNA相比，lncRNAs已知的生物学功能只是很少的一部分，还需要更深入的研究来完善我们对lncRNAs的认识。这不仅会为科学研究提供新的研究方向，而且也会为疾病的靶向治疗提供新的理论基础。

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1007-4287(2017)01-0155-05

2016-03-30)

*通讯作者