六味五灵片与核苷酸类似物联合治疗慢性乙型病毒性肝炎的系统评价Δ

何 璇，杨玉雪，文建霞，赵艳玲，张 璐，周厚琴，李 洋，陆小华，黄 凤

(1.成都市新都区石板滩镇卫生院药剂科，四川 成都 610511； 2.成都中医药大学药学院，四川 成都 611137； 3.解放军第302医院药学部，北京 100039)

·本期特稿·

六味五灵片与核苷酸类似物联合治疗慢性乙型病毒性肝炎的系统评价Δ

何 璇1*，杨玉雪2，3，文建霞2，3，赵艳玲3#，张 璐2，3，周厚琴2，3，李 洋2，3，陆小华2，3，黄 凤2

(1.成都市新都区石板滩镇卫生院药剂科，四川 成都 610511； 2.成都中医药大学药学院，四川 成都 611137； 3.解放军第302医院药学部，北京 100039)

目的：系统评价六味五灵片与核苷酸类似物联合治疗慢性乙型病毒性肝炎的疗效。方法：采用Cochrane系统评价方法，在维普资讯中文科技期刊数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库、PubMed、Cochrane等数据库中检索关于六味五灵片与核苷酸类似物联合治疗慢性乙型病毒性肝炎的随机对照试验，对照组患者单一使用恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定和替比夫定中的1种，观察组患者在对照组基础上联合应用六味五灵片；治疗检索时间为建库至2016年。由研究人员对文献进行筛选和数据提取，采用Rev Man 5.0软件进行文献荟萃(Meta)分析。结果：共纳入17篇文献，合计1 795例受试对象，其中观察组935例，对照组860例。Meta分析结果显示，与对照组比较，观察组方案可在一定程度上改善患者的临床症状，降低丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素水平，提高丙氨酸氨基转移酶复常率，提高乙型肝炎病毒DNA、乙型肝炎病毒E抗原阴转率。结论：与单用核苷酸类似物治疗比较，六味五灵片与核苷酸类似物联合治疗慢性乙型病毒性肝炎在改善临床症状、肝功能和抗病毒方面的疗效更好。

六味五灵片； 恩替卡韦； 阿德福韦酯； 慢性乙型病毒性肝炎； Meta分析

慢性乙型病毒性肝炎由乙型肝炎病毒(hepadnaviridae，HBV)感染引起，是一种危害约2.5亿人口(包括350万HBV携带者)身体健康的世界性问题[1]。我国HBV携带者约9 300万人，慢性乙型病毒性肝炎患者2 000万例。该疾病的主要临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等，且发病率高、病程长，部分患者最终会发展为肝硬化、肝癌，预后不佳，故积极治疗慢性乙型病毒性肝炎是临床医师的重要任务。目前，已明确抗病毒治疗是慢性乙型病毒性肝炎的首选治疗方案[2]。核苷酸类似物是主要抗病毒药之一，是一种直接抗病毒药，对HBV DNA具有较好的抑制作用[3]。国家食品药品监督管理总局批准上市的核苷酸类似物有阿德福韦酯、拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦[4]。该类药物因其强效、安全、便携的特点而被全世界广泛应用。但该类药物需长期使用，治疗终点不稳定，耐药性差，停药后存在较高的复发率。针对这些不足之处，发挥中医药多靶点、整体调节的特点及并发症、毒副作用少的优势，探索中西医结合治疗策略是值得研究的新方向。六味五灵片由五味子、女贞子、连翘、莪术、苣荬菜、灵芝孢子粉组成，全方兼具清除疫毒、补肝肾、活血的功效，在发挥抗病毒作用的同时可调节免疫功能、控制病情进展，符合中医标本兼顾的治疗准则[5]。近年来，六味五灵片与核苷酸类似物联合治疗慢性乙型病毒性肝炎在临床上得到了广泛应用，但却缺乏对其疗效和安全性的系统评价。为进一步探讨六味五灵片与核苷酸类似物联合应用在治疗慢性乙型病毒性肝炎中所发挥的作用，现采用文献荟萃(Meta)分析方法对相关研究结果进行合并，以评价联合用药的疗效。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

检索范围：中国期刊全文数据库(CNKI)、维普资讯中文科技期刊数据库(维普)、万方数据库(万方)、PubMed、Cochrane。检索策略：中文检索词为“六味五灵片+慢性乙型肝炎”；英文检索词为“liuweiwuling tablet and chronic hepatitis B”。检索时间：从建库至2016年。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准：(1)原始资料为已公开发表的文献，原始文献内容有关六味五灵片联合恩替卡韦、阿德福韦酯、替比夫定和拉米夫定治疗慢性乙型病毒性肝炎的临床随机对照研究；(2)根据临床诊断标准确诊为慢性乙型病毒性肝炎患者作为研究对象纳入；(3)治疗措施方面，对照组患者单纯使用恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定和替比夫定中的1种，观察组患者在对照组基础上给予六味五灵片治疗，剂型及给药途径不限；(4)结局指标至少应包含临床症状改善、HBV E抗原(HBeAg)阴转率、HBV DNA阴转率、肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)]中的2种；(5)疗程至少12周。

1.2.2 排除标准：(1)重复报道、综述、评论、动物实验、个案报道，非相关性研究；(2)非随机对照研究；(3)诊断标准不明确的研究及重叠其他肝炎病毒感染及肝腹水、肝硬化、肝癌及酒精肝的患者；(4)干预措施非六味五灵片配合4种核苷酸类似物之一与单纯核苷酸类似物比较；(5)无相关结局指标或结局指标不足。

1.3 数据提取与文献质量评价

由2名研究员独立完成文献检索和资料提取，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合标准的文献进行全文阅读。采用设计好的表格进行数据提取，提取基线资料包括性别、年龄、干预手段等。资料由2名研究员(何璇、杨玉雪)交叉核对，如遇分歧，则通过讨论协商解决。按Cochrane评价手册Handbook 4.2.6中随机对照试验质量的标准进行文献质量评价[6-7]。评价内容包括：随机化方法、随机化隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。结果用3种水平表示：“低风险(low risk)”“高风险(high risk)”“不明确风险(unclear risk)”。

1.4 统计学方法

釆用Cochrane系统评价方法，通过统计软件Rev Man 5.2进行统计学分析。计数资料二分变量及其比值比(odds ratio，OR)均以95%可信区间(confidence intervals，CI)表示。如果检验结果提示不存在明显异质性(P≥0.1，I2≤50%)，则采用固定效应模型进行合并分析；反之，则采用随机效应模型进行合并分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果、纳入文献的基本特征与质量评价

依据所制定的检索策略，共获得197篇关于六味五灵片治疗慢性乙型病毒性肝炎的相关文献，经过阅读题目、摘要，剔除重复文献117篇及综述、评价、分析类文献2篇。进一步阅读全文后剔除不相关文献63篇，其中排除原因包括：重叠肝腹水、肝硬化、肝纤维化等研究，实验性研究，治疗手段及研究目的不符。最终纳入文献17篇[8-24]，共1 795例研究对象，其中观察组(六味五灵片联合核苷酸类似物)935例，对照组(单纯某一核苷酸类似物)860例。文献筛选流程见图1；纳入文献的基本特征见表1；纳入文献的风险评估见图2。

图1 文献筛选流程 Fig 1 Document selection process

2.2 Meta分析结果

2.2.1 临床症状改善：11篇文献报道了六味五灵片联合核苷酸类似物对慢性乙型病毒性肝炎患者临床症状的改善情况，其中关于恩替卡韦5篇[8-11，14]、阿德福韦酯5篇[16，18-21]、拉米夫定1篇[24]。经统计，观察组患者552例，改善率为90.04%；对照组患者530例，改善率为68.68%。Meta分析结果显示，六味五灵片联合恩替卡韦(OR=3.48，95%CI=1.98～6.11，P<0.000 1)、阿德福韦酯(OR=4.38，95%CI=2.76～6.95，P<0.000 01)、拉米夫定(OR=6.25，95%CI=2.26～17.29，P=0.000 4)可显著提高各药物对临床症状的改善作用；异质性检验结果显示，关于恩替卡韦(P=0.58，I2=0%)和阿德福韦酯(P=0.36，I2=9%)的各研究间不存在明显异质性，见图3。

表1 纳入文献的基本特征

图2 纳入文献的风险评估Fig 2 Risk assessment of included literature

2.2.2 肝功能改善：(1)11篇文献提及ALT、AST改善情况(其中关于恩替卡韦4篇[9，11，13，15]、阿德福韦酯5篇[17-20]、替比夫定2篇[22-23])，7篇文献提及TBIL改善情况(其中关于恩替卡韦2篇[13，15]、阿德福韦酯4篇[17-20]、替比夫定1篇[22])。Meta分析结果显示，①六味五灵片分别与恩替卡韦(WMD=-17.41，95%CI=-76.27～-20.28，P<0.000 01)、阿德福韦酯(WMD=-14.63，95%CI=-18.60～-10.67，P<0.000 01)联合应用可明显提高单纯药物治疗对ALT复常的疗效，见图4 Ⅰ(A—B)。经异质性检验，关于恩替卡韦(P=0.09，I2=54%)、阿德福韦酯(P=0.04，I2=60%)的各研究间均存在异质性，分析原因，可能是样本量及给药方式的不同所致。六味五灵片联合替比夫定与单纯替比夫定治疗比较，ALT指标复常偏向于观察组，但差异无统计学意义(P=0.07)，见图4 Ⅰ(C)，提示六味五灵片联合替比夫定有提高单纯替比夫定改善ALT水平的趋势。②关于恩替卡韦(WMD=-23.38，95%CI=-25.26～-21.50，P<0.000 01)、阿德福韦酯(WMD=-19.90，95%CI=-21.95～-17.85，P<0.000 01)的观察组患者AST指标的复常疗效明显高于相应对照组，且关于恩替卡韦(P=0.16，I2=42%)、阿德福韦酯(P=0.19，I2=34%)的各研究间均不存在明显异质性，见图4 Ⅱ(A—B)。六味五灵片联合替比夫定有提高单纯替比夫定改善AST水平的趋势，但2组的差异无统计学意义(P=0.05)，见图4 Ⅱ(C)。③关于恩替卡韦(WMD=-8.44，95%CI=-10.70～-6.18，P<0.000 01)、阿德福韦酯(WMD=-11.04，95%CI=-13.43～-8.64，P<0.000 01)、替比夫定(WMD=-5.70，95%CI=-10.96～-0.44，P=0.03)的观察组患者对TBIL的复常疗效均明显高于相应对照组，且关于恩替卡韦(P=0.52，I2=0%)、阿德福韦酯(P=0.78，I2=0%)、替比夫定的各研究间不存在明显异质性，见图4 Ⅲ。(2)7篇文献[8-9，12，14，16，21，24]对ALT复常率进行了报道，Meta分析结果显示，六味五灵片联合恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定治疗可明显提高单纯药物治疗的ALT复常率(OR=6.10，95%CI=3.78～9.85，P<0.000 01)，且各药物组(P=0.95，I2=0%)及各研究间(P=0.96，I2=0%)均不存在明显异质性，见图5。

2.2.3 HBV DNA、HBeAg阴转率：(1)15篇文献报道了HBV DNA阴转率，其中关于恩替卡韦7篇[8-10，12-15]、阿德福韦酯6篇[16-21]、替比夫定1篇[22]，拉米夫定1项[24]。异质性检验结果显示，关于恩替卡韦的各研究间存在明显异质性(P=0.01，I2=60%)，采用随机效应模型进行合并分析；关于阿德福韦酯的各研究间不存在明显异质性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效应模型进行合并分析。结果显示，六味五灵片联合阿德福韦酯(OR=1.80，95%CI=1.27～2.53，P=0.000 8)、替比夫定(OR=6.71，95%CI=2.62～17.15，P<0.000 1)、拉米夫定(OR=1.93，95%CI=1.09～3.42，P=0.04)治疗慢性乙型病毒性肝炎患者的HBV DNA 阴转率明显高于单纯对应核苷酸类似物治疗；六味五灵片联合恩替卡韦治疗慢性乙肝病毒性肝炎患者的HBV DNA阴转率优于单纯恩替卡韦治疗，但差异无统计学差异(P=0.17)，见图6。(2)13篇文献[9-16，18-20，22，24]报道了HBeAg阴转率，Meta分析结果显示，六味五灵片联合恩替卡韦(OR=1.83，95%CI=1.32～2.52，P=0.000 2)、阿德福韦酯(OR=2.04，95%CI=1.20～3.49，P=0.009)可显著提高单用对应核苷酸类似物治疗慢性乙肝病毒性肝炎患者的HBeAg阴转率，且关于恩替卡韦(P=0.51，I2=0%)、阿德福韦酯(P=0.94，I2=0%)的各研究间均不存在明显异质性，见图6。

P和I2为异质性标准；“—■—”表示OR及95%CI；“◆”表示合并的OR；A.恩替卡韦；B.阿德福韦酯；C.拉米夫定P and I2 is heterogeneity standard；“—■—” means OR and 95%CI；“◆” means combined OR；A.Entecavir group；B.Adefovir ester group；C.Lamivudine group图3 2组患者临床症状改善比较的Meta分析森林图Fig 3 Comparison of Meta-analysis forest plot of improvement of clinical symptoms between two groups

Ⅰ.ALT；Ⅱ.AST；Ⅲ.TBIL；A.恩替卡韦；B.阿德福韦酯；C.替比夫定Ⅰ.ALT；Ⅱ.AST；Ⅲ.TBIL；A.entecavir；B.adefovir dipivoxil；C.lamivudine图4 2组患者肝功能改善情况比较的Meta分析森林图Fig 4 Comparison of Meta-analysis forest plot of improvement of liver function between two groups

图5 2组患者ALT复常率比较的Meta分析森林图Fig 5 Comparison of Meta-analysis forest plot of normalization rate of ALT between two groups

A. HBV DNA阴转率；B.HBeAg阴转率A.negative rate of HBV DNA；B.negative rate of HBeAg图6 2组患者HBV DNA、HBeAg阴转率比较的Meta分析森林图Fig 6 Comparison of Meta-analysis forest plot of negative rate of HBV DNA and HBeAg between two groups

2.3 发表偏倚评价

对纳入研究的HBeAg阴转率绘制倒漏斗图，关于恩替卡韦的分析结果略不对称，表明纳入研究中关于恩替卡韦的报道存在发表偏倚可能，关于阿德福韦酯的分析结果对称性较好，表明其中存在发表偏倚的可能性较小，见图7。

3 讨论

慢性乙型病毒性肝炎是一种发病率高、病程长、难治愈、易反复的常见传染病，为目前医学界难治性疾病之一，严重危害了人类的健康。目前，西医治疗慢性乙型病毒性肝炎主要以抗病毒治疗为主，其中核苷酸类似物是一种直接抗病毒药，对HBV DNA具有较好的抑制作用，HBV基因型对其疗效不造成显著影响[25]。研究指出，核苷酸类似物可应用于免疫抑制、进展期肝病和对干扰素不敏感的肝炎患者[26]。但因其存在需长期使用、治疗终点不稳定、耐药性差、复发率高的缺点，其的临床应用受到一定局限。相对于西药，中药不良反应少、价格低廉，具有自身独特的优点，中西医结合治疗慢性乙型病毒性肝炎成为一个新的研究重点。现代药理学研究结果表明，六味五灵片在抗病毒[27]、保肝、降酶[17]、改善肝脏微循环、抗纤维化[28]等方面具有较好的作用，对慢性乙型病毒性肝炎有明显的疗效，可广泛应用于临床。

本研究收集了从建库以来国内外关于六味五灵片与核苷酸类似物联合治疗、单用核苷酸类似物治疗慢性乙型病毒性肝炎疗效比较的文献，通过分析临床症状、肝功能改善及抗病毒疗效等指标，循证评价六味五灵片与核苷酸类似物联合治疗慢性乙型病毒性肝炎的效果。Meta分析结果显示，各联合用药组患者临床症状改善率均高于相应对照组，表明联合用药比单一用药更能有效改善患者的临床症状，减轻患者的痛苦。在 降低ALT、AST、TBIL水平方面，六味五灵片联合恩替卡韦、阿德福韦酯的观察组患者改善情况也明显优于对照组，且六味五灵片联合恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定治疗可在相应对照组基础上进一步提高ALT复常率，提示联合用药可在一定程度上进一步改善患者的肝功能。在HBV DNA、HBeAg阴转率的研究中，各联合用药方案均可在一定程度上提高单一用药治疗的HBV DNA、HBeAg阴转率。

图7 HBeAg阴转率的倒漏斗图Fig 7 Funnel plot of negative rate of HBeAg

综上所述，从现有证据来看，六味五灵片联合核苷酸类似物治疗慢性乙型病毒性肝炎在改善临床症状、改善肝功能、抑制病毒复制方面有较好的作用，联合用药能起到协同增效的作用。但本研究因样本量过小而存在一定的局限性，并且因所纳入的研究在随机性、隐藏随机化及盲法上存在偏倚，故研究结果存在一定的发表偏倚。因此，今后有必要开展更多高质量的多中心、大样本、前瞻性、随机、双盲临床试验进行验证。

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Systematic Review on Liuweiwuling Tablets Combined with Nucleotide Analogues in Treatment of Chronic Hepatitis BΔ

HE Xuan1, YANG Yuxue2，3, WEN Jianxia2，3, ZHAO Yanling3, ZHANG Lu2，3, ZHOU Houqin2,3, LI Yang2,3, LU Xiaohua2,3, HUANG Feng2

(1.Dept.of Pharmacy，Chengdu Xindu District Shibantan Public Hospital，Sichuan Chengdu 610511, China; 2.Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Sichuan Chengdu 611137, China; 3.Dept.of Pharmacy, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China)

OBJECTIVE：To systematically evaluate the efficacy of Liuweiwuling tablets combined with nucleotide analogues in treatment of chronic hepatitis B. METHODS: Cochrane systemic evaluation method was adopted, VIP database, CNKI, Wangfang database, PubMed, Cochrane were searched up from establishment to July 2016 to find the randomized controlled trials of nucleotide analogues combined with Liuweiwuling tablet in treatment of chronic hepatitis B. The control group were treated with one drug of entecavir, adefovir dipivoxil, lamivudine and telbivudine; while the observation group were additionally treated with Liuweiwuling tablets. Screening and data extraction were conducted by researchers literature, and Meta-analysis with RevMan 5.0. RESULTS: 17 literatures were involved including 1 795 patients; among which 935 cases in observation group and 860 cases in control group. According to Meta-analysis, compared with the control group, the clinical symptoms can be improved by the regimen in observation group by reducing alanine aminotransferase, aspartate amino transferase and total bilirubin level, increasing normalization rate of alanine aminotransferase, negative rate of chronic hepatitis B DNA and hepatitis B virus E-antigen. CONCLUSIONS: Compared with the single treatment of nucleotide analogues, the efficacy of Liuweiwuling tablets combined with nucleotide analogues in treatment of chronic hepatitis B is better in improving clinical symptoms, liver function and antiviral.

Liuweiwuling tablets; Entecavir; Adefovir dipivoxil; Chronic hepatitis B; Meta-analysis

国家自然科学基金资助项目(No.81573631)

R932；R978.7

A

1672-2124(2017)01-0001-07

2016-09-07)

*药师，硕士。研究方向：中药安全性评价与合理应用。E-mail：hexuan9014@163.com

#通信作者：主任药师，博士，研究员，博士生导师。研究方向：中药药性理论研究、配伍研究。E-mail：zhaoyl2855@126.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.01.001