原发性闭角型青光眼患者丘脑—皮层通路的静息态fMRI功能连接

刘 丹，曾献军，周福庆，李声鸿，蔡凤琴

(南昌大学第一附属医院影像科，江西 南昌 330006)

原发性闭角型青光眼患者丘脑—皮层通路的静息态fMRI功能连接

刘 丹，曾献军*，周福庆，李声鸿，蔡凤琴

(南昌大学第一附属医院影像科，江西 南昌 330006)

目的 利用静息态fMRI技术，探讨原发性闭角型青光眼(PACG)患者丘脑—皮层通路功能连接的变化。方法 25例PACG患者(PACG组)和22名性别与年龄匹配的健康志愿者(对照组)均接受静息态fMRI。将双侧丘脑的各7个亚区作为ROI，分别为初级运动、感觉、枕叶、前额叶、前运动、后顶叶及颞叶丘脑ROI，与全脑皮层体素作静息态fMRI功能连接分析，并进行组间两独立样本t检验。结果 与对照组比较，PACG组丘脑与视觉传导通路(顶叶/楔前叶、额叶/额下回)及非视觉传导通路(中央旁小叶、中央后回、边缘叶/海马旁回)功能连接减低，丘脑与视觉传导通路(枕叶、顶叶/顶下小叶、颞叶/颞下回)以及非视觉传导通路(小脑前叶/山顶)功能连接增加。结论 PACG患者存在包括丘脑视觉传导通路及非视觉传导通路的连接异常,提示丘脑在PACG患者神经学发病机制中起着重要作用。

青光眼，闭角；静息态；磁共振成像；功能连接；丘脑—皮层通路

青光眼是一类因眼内压增高导致的视网膜神经节细胞进行性、不可逆性损伤的致盲性疾病，依据前房角的闭合与开放程度可将其分为原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma， PACG)及原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma， POAG)两类[1]。在亚洲，PACG的发病率及致盲率更高，是我国首位致盲疾病[2]。丘脑是最大的脑深部灰白质混合核团，作为视觉信息传递的主要中继核，丘脑的视觉传导通路的改变是青光眼中枢损害的主要表现[3-4]。随着MRI研究技术的进步，使无创研究青光眼患者的丘脑—皮层通路改变成为可能。静息态fMRI功能连接是指空间上不相邻神经元的生理活动在时间上的相关性，可通过计算丘脑与全脑体素的连接概率检测丘脑—皮层脑区的同步性功能活动。本研究采用静息态fMRI观察PACG患者丘脑—皮层通路的功能连接的改变。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年10月—2016年2月于我院就诊的25例PACG患者(PACG组)，男10例，女15例，年龄39～63岁，平均(52.2±6.1)岁；选择同期22名性别、年龄与PACG组匹配的健康志愿者作为对照组，男7名，女15名，年龄39～70岁，平均(51.5±7.0)岁。所有受试者均为右利手，均接受MR扫描；PACG组患者进行光学相干断层扫描仪(optical coherence tomography, OCT)、视力、视野、裂隙灯、眼压、眼底镜等眼科检查。本研究经我院伦理委员会批准，所有研究对象均知情同意。

PACG组纳入标准：①眼角镜检确诊单眼或双眼前房角关闭；②眼压升高(>20 mmHg)；③有特征性视野损伤；④常规MR扫描视路及脑实质未见明显异常信号；⑤无高血压、糖尿病或其他全身系统性疾病。

1.2仪器与方法 采用Siemens Trio Tim 3.0T MR扫描仪，头颅8通道相控阵线圈。检查时线圈内垫海绵泡沫以固定头部，嘱受试者保持清醒、闭眼并尽量不做思考。静息态fMRI扫描采用梯度回波—回波平面成像序列，共获取240个时间点的数据，扫描参数：TR 2 000 ms，TE 40 ms，翻转角90°，FOV 240 mm×240 mm，矩阵64×64，层厚4.0 mm，层间隔1.2 mm，共采集30层。

1.3 数据处理

1.3.1 数据预处理 采用MATLAB 2010a (Mathworks, Natick, MA, USA)平台、静息态数据处理辅助软件DPARSF(http://rfmri.org/DPARSF)预处理原始静息态数据，具体步骤：①去除前10个时间点数据以减小机器不稳定性及环境的影响；②将剩余230个时间点数据进行图像格式转换；③进行时间层校正及头动校正(去除头部平动>2 mm、转动>2°的图像)；④将图像进行空间标准化，配准到蒙特利尔神经外科研究所(montreal neurological institute， MNI)标准空间，以4 mm×4 mm×4 mm全宽半高对图像进行高斯平滑处理、去线性漂移、去除协变量(包括白质，脑脊液以及全脑信号)，最后进行滤波(0.01～0.10 Hz)。

1.3.2 丘脑分区方法及功能连接分析 将大脑皮层分为初级运动、感觉、枕叶、前额叶、前运动、后顶叶、颞叶7个区域[5-6]，并运用结构连接及功能连接计算上述皮层区域与丘脑不同亚区的连接概率，获得与皮层具有强连接的丘脑亚区，其对应关系包括丘脑腹后侧核—初级运动及躯体感觉皮层、丘脑外侧膝状体—枕叶、丘脑腹前核—前额叶、丘脑腹外侧核—前运动皮层、下丘枕—后顶叶，丘脑背内侧核—颞叶等。根据文献[5-6]的研究结果，采用脑功能磁共振成像(functional MRI of the brain, FMRIB)软件中的FSL(software library)模板[5]，将7个丘脑亚区作为ROI，分别为双侧初级运动、感觉、枕叶、前额叶、前运动、后顶叶及颞叶丘脑，见图1。采用FMRIB软件计算丘脑ROI与全脑体素之间的功能连接，将所得的相关系数经Fisherr-z转换[6]，转换成z分数,使其满足正态性分布。

图1 丘脑ROI示意图 不同的颜色代表对应不同的大脑皮层区域的丘脑亚区

1.4 统计学分析 采用DPARSF软件包，两组的z分数值差异的比较采用两独立样本t检验，并经AlphaSim校正，P<0.01为差异有统计学意义。

2 结果

PACG组与对照组年龄、性别差异无统计学意义(P均>0.05)。PACG组视网膜纤维层厚度52.00～123.50 μm，平均(85.48±19.54)μm；视力0.04～1.25，平均(0.59±0.32)；静脉杯盘比0.15～0.92，平均0.64±0.21；眼内压14.00～47.00 mmHg，平均(26.00±8.84)mmHg。

与对照组比较，PACG组双侧初级运动丘脑—左侧额叶/中央旁小叶、右侧初级运动丘脑—左侧额中回功能连接减低(图2A)；左侧感觉丘脑—左侧顶叶/中央后回功能连接减低(图2B)；左侧枕叶丘脑—左侧枕叶/舌回/左侧小脑前叶/小脑山顶、右侧枕叶丘脑—左侧枕叶/枕中回/右侧枕叶/小脑山顶功能连接增加(图2C)；左侧前额叶丘脑—左侧额叶/额中回、右侧前额叶丘脑—右侧额叶/额下回功能连接减低(图2D)；左侧后顶叶丘脑—右侧顶叶/楔前叶(BA7区)、右侧后顶叶丘脑—左侧顶叶/楔前叶(BA7区)功能连接减低，右侧后顶叶丘脑—左侧顶叶/顶下小叶(BA7区)功能连接增加(图2E)；左侧颞叶丘脑—右侧颞叶/颞下回、右侧颞叶丘脑—右侧颞叶功能连接增加，左侧颞叶丘脑—右侧边缘叶/海马旁回功能连接减低(图2F)。经AlphaSim校正，差异有统计学意义(P均<0.01，表1)。双侧前运动丘脑及右侧感觉丘脑与大脑皮层的功能连接未见明显改变。

3 讨论

丘脑与大脑皮层广泛连接，且丘脑核团能分别与对应的大脑皮层构成丘脑—感觉投射系统、视觉传导系统、听觉传导系统等，并以此接受和传递感觉信息。研究[5-6]发现，丘脑亚区与对应皮层存在较强的结构及功能连接，如丘脑腹后侧核—躯体感觉皮层纤维束、丘脑LGN-枕叶纤维束等。且研究[7-8]发现神经系统疾病如自闭症、颞叶癫痫等存在丘脑—皮层通路的异常。PACG是广泛累及脑组织的神经退行性疾病，丘脑损伤特别是丘脑—视觉通路的损伤在PACG中起重要作用[3-4]。本研究采用静息态功能连接研究PACG患者丘脑—皮层通路的改变，结果显示PACG患者存在包括丘脑—视觉传导通路及非视觉传导通路的连接异常。

3.1丘脑—皮层视觉传导通路的改变 本研究发现丘脑与高级视觉皮层(枕叶，BA18/19区)、背侧视觉通路(顶叶/顶下小叶，BA7)、腹侧视觉通路(颞叶/颞下回，BA37)功能连接增加；与背侧视觉通路(顶叶/楔前叶，BA7)、视空间注意网络(额叶/额下回，BA8/9/11)功能连接减低。青光眼视网膜神经节细胞进行性凋亡使丘脑外侧膝状体—初级视觉皮层接收的视觉刺激减少，导致青光眼患者高级视觉皮层中枢(BA18/19区)神经元变性，而背腹侧视觉通路接收来自BA18/19区的视觉信息，高级视觉皮层受损，使对视觉运动、空间位置等敏感的背侧视觉通路[颞叶、顶叶(BA7)]，以及对物体识别、颜色等敏感的腹侧视觉通路[颞叶/颞下回(BA37)]接收的视觉信息减少，相应的皮层受损。既往MRI研究[9-10]发现青光眼患者存在丘脑—高级视觉皮层神经元结构及功能的改变，有学者[11]采用任务态fMRI的方法，应用视觉刺激实验，发现顶、颞叶在背腹侧视觉通路视觉信息的传递及处理中起主要作用，且青光眼患者存在顶叶/楔前叶、颞叶/颞下回结构[3]及神经元活动强度[12-13]、功能整合[4]的改变，提示存在丘脑—高级视觉皮层及背腹侧视觉通路的损伤。本研究发现PACG患者丘脑与上述脑区功能连接增加，可能与疾病发展过程中神经元重塑、损害补偿机制有关，提示存在丘脑—皮层通路功能的代偿与修复。此外，视空间注意网络属于背侧视觉通路，其主要功能是进行空间注意功能整合及调制[10]，本研究发现丘脑—视空间注意网络连接减低，提示PACG患者存在丘脑—视空间注意网络的损伤。本研究还发现部分丘脑亚区与对侧脑区连接明显改变，可能与对侧偏移即视物定向及识别时激活对侧脑区有关[11]。

表1 PACG组丘脑与大脑皮层功能连接差异脑区

注：T值：即峰值，正值代表功能连接增强，负值代表功能连接减低

图2 与对照组比较PACG组丘脑—皮层功能连接改变图 (左、右分别表示左、右侧丘脑；暖色表示功能连接增加；冷色表示功能连接减低) A.左右侧初级运动丘脑—皮层功能连接减低； B.左侧感觉丘脑—皮层功能连接减低，右侧感觉丘脑与大脑功能连接无明显改变； C.左右侧枕叶丘脑—皮层功能连接增加； D.左右侧前额叶丘脑—皮层功能连接减低； E.左右侧后顶叶丘脑—皮层功能连接增加、减低； F.左右侧颞叶丘脑—皮层功能连接增加、减低

3.2丘脑—皮层非视觉通路的改变 中央后回(BA3)及中央旁小叶(BA4)分别参与感觉传入及躯体运动控制功能，既往MRI研究[14-15]发现青光眼患者BA3、BA4区存在结构及功能的异常。本研究发现丘脑与BA3、BA4区连接减低，提示PACG患者视觉皮层功能减退，可导致视觉信息到躯体运动及感觉传入的整合功能减弱。此外，本研究发现丘脑与小脑前叶/山顶连接增加，与边缘叶/海马旁回连接减低。丘脑—小脑通路除参与控制四肢及躯干肌张力、协调肌肉运动外，还可进行情感调节和负性认知处理[16]，而处在小脑周围的边缘系统(海马旁回和边缘叶)也参与情绪反应及记忆活动。研究[17]表明，PACG患者易受抑郁、焦虑等恶性情绪刺激，MRI研究[18]也证实PACG患者存在小脑、边缘系统的神经元活动强度异常。因此，PACG患者丘脑与情绪认知相关脑区静息态fMRI功能连接异常，可能是由于情绪认知调节路径受损所致。

本研究的不足：①研究主体仅限于术前PACG患者，术后PACG患者是否存在丘脑—皮层通路静息态fMRI功能连接的改变尚需进一步研究；②样本量较少，对PACG患者丘脑—皮层通路的研究尚需大样本研究；③本研究仅采用静息态fMRI进行脑区间功能连接分析，而脑区间的结构连接以及结构和功能连接的关系值得进一步研究。

综上所述，采用静息态fMRI可观察到PACG患者丘脑—皮层通路的改变，且PACG患者存在包括丘脑视觉传导通路及非视觉传导通路的连接异常，提示丘脑在PACG患者神经学发病机制中起着重要作用。

[1] Weinreb RN, Aung T, Medeiros FA. The pathophysiology and treatment of glaucoma:A review. JAMA, 2014,311(18):1901-1911.

[2] Quigley HA, Congdon NG, Friedman DS. Glaucoma in China (and worldwide): Changes in established thinking will decrease preventable blindness. Br J Ophthalmol, 2001,85(11):1271-1272.

[3] Zikou AK, Kitsos G, Tzarouchi LC, et al. Voxel-based morphometry and diffusion tensor imaging of the optic pathway in primary open-angle glaucoma: A preliminary study. AJNR Am J Neuroradiol, 2012,33(1):128-134.

[4] Frezzotti P, Giorgio A, Motolese I, et al. Structural and functional brain changes beyond visual system in patients with advanced glaucoma. PloS One, 2014,9(8):e105931.

[5] Behrens TE, Johansen-Berg H, Woolrich MW, et al. Non-invasive mapping of connections between human thalamus and cortex using diffusion imaging. Nat Neurosci, 2003,6(7):750-757.

[6] Zhang D, Snyder AZ, Shimony JS, et al. Noninvasive functional and structural connectivity mapping of the human thalamocortical system. Cereb Cortex, 2010,20(5):1187-1194.

[7] Nair A, Treiber JM, Shukla DK, et al. Impaired thalamocortical connectivity in autism spectrum disorder:A study of functional and anatomical connectivity. Brain, 2013,136(Pt 6):1942-1955.

[8] He X, Doucet GE, Sperling M, et al. Reduced thalamocortical functional connectivity in temporal lobe epilepsy. Epilepsia, 2015,56(10):1571-1579.

[9] 江菲,蔡凤琴,李海军,等.静息态功能磁共振成像评价原发性闭角型青光眼患者脑部局部一致性.中国医学影像技术,2016，32(6):854-857.

[10] Yu L, Yin X, Dai C, et al. Morphologic changes in the anterior and posterior subregions of V1 and V2 and the V5/MT+ in patients with primary open-angle glaucoma. Brain Res, 2014,1588:135-143.

[11] Shmuelof L, Zohary E. Dissociation betweenventral and dorsal fMRI activation during object and action recognition. Neuron, 2005,47(3):457-470.

[12] Song Y, Mu K, Wang J, et al. Alteredspontaneous brain activity in primary open angle glaucoma: A resting-state functional magnetic resonance imaging study. PloS One, 2014,9(2):e89493.

[13] Li T, Liu Z, Li J, et al. Altered amplitude of low-frequency fluctuation in primary open-angle glaucoma:A resting-state fMRI study. Invest Ophth Vis Sci, 2014,56(1):322-329.

[14] Chen WW, Wang N, Cai S, et al. Structural brain abnormalities in patients with primary open-angle glaucoma:Astudy with 3T MR imaging. Invest Ophth Vis Sci, 2013,54(1):545-554.

[15] Dai H, Morelli JN, Ai F, et al. Resting-state functional MRI: Functional connectivity analysis of the visual cortex in primary open-angle glaucoma patients. Hum Brain Mapp, 2013,34(10):2455-2463.

[16] Schmahmann JD. The cerebrocerebellar system:Anatomic substrates of the cerebellar contribution to cognition and emotion. Int Rev Psychiatr, 2001,13(4):247-260.

[17] Kong X, Yan M, Sun X, et al. Anxiety anddepression are more prevalent in primary angle closure glaucoma than in primary open-angle glaucoma. J Glaucoma, 2015,24(5):e57-e63.

[18] 江菲,李海军,蔡凤琴,等.原发性闭角型青光眼手术前后静息态功能MRI的局部一致性研究.临床放射学杂志,2016,35(4):498-502.

Functional connectivity of thalamo-cortical pathway in primary angle-closure glaucoma using resting state fMRI

LIUDan,ZENGXianjun*,ZHOUFuqing,LIShenghong,CAIFengqin

(DepartmentofRadiology,theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang330006,China)

Objective To investigate the functional dysconnectivity of thalamo-cortex pathways by using resting state fMRI (rs-fMRI) in primary angle-closure glaucoma (PACG) patients. Methods All of the 25 PACG patients (PACG group) and 22 age and gender matched healthy volunteers (control group) underwent rs-fMRI scans. Each side of thalamus was parcelled into 7 ROIs which corresponded to primary motor, primary and secondary somatosensory, occipital, prefrontal, premotor, posterior parietal, and temporal thalamic. The functional connectivity between the ROIs and the whole brain voxels were analyzed. The differences between the two groups were compared by independent two-samplet-test. Results The decreased functional connectivities were found between the thalamic ROIs and visual pathways (parietal lobe/precuneus, frontal lobe/inferior frontal gyrus), the thalamic ROIs and nonvisual pathways (paracentral lobule, postcentral gyru, limbic lobe/hippocampus) in PACG group. The increased functional connectivities were found between thalamic ROIs and visual pathways (occipital lobe, parietal lobe/inferior parietal lobe, temporal lobe/inferior temporal gyrus), thalamic ROIs and nonvisual pathways (anterior lobe of cerebellum/cuneus) in PACG group compared with control group. Conclusion In PACG patients, there are abnormalities in functional connectivity of thalamic ROIs and visual/nonvisual pathways, which indicate that thalamus plays an important role in the neurological pathogenesis of PACG.

Glaucoma, angle-closure; Resting state; Magnetic resonance imaging; Functional connectivity; Thalamo-cortical pathway

国家自然科学基金(81360219)。

刘丹(1990—)，女，陕西渭南人，在读硕士。研究方向：脑fMRI研究。E-mail： 1026809559@qq.com

曾献军，南昌大学第一附属医院影像科，330006。E-mail： xianjun-zeng@126.com

2016-08-25

2016-10-10

中枢神经影像学

10.13929/j.1003-3289.201608111

R775.2; R445.2

A

1003-3289(2017)02-0188-05