糖尿病伴肺功能损害的研究进展

吕倩倩综述张永莉审校

(延安大学附属医院东关分院综合内科，陕西延安716000)

糖尿病伴肺功能损害的研究进展

吕倩倩综述张永莉审校

(延安大学附属医院东关分院综合内科，陕西延安716000)

糖尿病为一种常见的慢性代谢性疾病，长期高血糖对心脑血管、肾脏、视网膜等的损害不可忽视。有丰富血供的肺脏不可避免会受到高血糖状态的影响。较多的研究证实，糖基化作用的存在可导致糖尿病患者肺功能损害，且与病程、血糖、糖化血红蛋白、微血管并发症等因素紧密相关。本文拟从糖尿病患者肺功能改变及其机制与防治方面做一综述。

糖尿病；肺功能；晚期糖基化终末产物

近年来，糖尿病患者肺功能损害越来越受到内分泌科及呼吸科医师的重视。多数研究认为，同糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变类似，肺脏也是糖尿病患者微血管病变的靶器官之一。肺脏有丰富的血管系统及结缔组织，极易受到高糖状态的影响，因肺脏代偿功能异常强大，临床中也极易被患者及临床医师忽视。

1 糖尿病患者肺功能改变

早在1976年，Schuyler等[1]检测11名没有肺部疾患、过敏以及吸烟史的1型糖尿病患者一氧化碳弥散量(DLCO)、肺弹性回缩力、肺容量、最大用力呼气量等肺功能指标降低，首次提出肺脏可能是糖尿病损害的靶器官之一。近年来随着对糖尿病并发症的研究逐渐深入，大多研究显示糖尿病患者存在通气功能和(或)弥散功能障碍。

1.1 糖尿病患者肺通气功能的改变糖尿病患者存在肺通气功能的改变，但由于样本量、研究方法、样本个体差异等各方面的影响，各方结果不一致。国内外研究显示2型糖尿病患者肺通气功能指标肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、一秒用力呼气流量(FEV1)、一秒率(FEV1/FVC)、最大呼气峰流速(PEF)、最大自主通气量(MVV)、肺总量(TLC)均较健康组明显下降，残气量(RV)较健康组偏高，提示糖尿病患者同时存在阻塞性及限制性通气功能障碍[2-3]。杨丹榕等[4]检测298例2型糖尿病(T2DM)患者肺功能发现，其所有肺通气功能指标均低于对照组，但两组之间的差异无统计学意义。个别研究表明只有T2DM发展到存在微血管并发症时，才会出现肺通气功能的下降[5]。而国外有研究显示糖尿病患者肺通气指标FEV1/FVC较健康人偏高[6]。可见对于糖尿病患者是否存在阻塞性通气功能障碍，哪项指标最为敏感的研究尚存在差异。

对于限制性通气功能障碍的研究较多，且结果较一致。魏东等[7]研究T2DM患者肺通气功能指标VC及FVC(P＜0.01)较FEV1(P＜0.05)与健康组相比差异更为显著，提示其通气功能障碍以限制性为主。佘丽燕[8]研究200例糖尿病患者肺功能显示其与健康组差异最为显著的为FVC，且伴有并发症者FVC下降更明显，故建议FVC可作为监测2型糖尿病肺功能变化最敏感的指标。

1.2 糖尿病患者小气道功能的改变对糖尿病患者小气道功能方面研究不多且结果不一致，有待于更大样本量及更多数据的支持。有研究显示糖尿病患者用力呼出气量为50%肺活量的最大呼气中期流量(MMEF50)、用力呼出气量为25%肺活量的最大呼气中期流量(MMEF25)明显低于对照组(P＜0.01)，表明糖尿病患者小气道有明显阻塞[9]。相反有研究者发现糖尿病患者最大呼气中期流速(FEF 25%～75%)下降不明显，表明小气道阻塞不明显[5]。

1.3 肺弥散功能改变糖尿病患者存在肺弥散功能障碍。付鸿玉等[10]和邹怀宇等[11]发现2型糖尿病患者肺DLCO较健康组明显降低。国内外研究检测糖尿病患者DLCO、弥散量/肺泡通气量(DLCO/VA)均较健康人明显下降[12-14]。因此现阶段对于糖尿病可致肺弥散功能的下降国内外研究结果一致，已基本明确。

2 糖尿病患者肺功能损害的影响因素

2.1 肺功能与病程的关系如肺脏确为糖尿病微血管损害的靶器官，由此可想，糖尿病病程越长，肺功能损害越重。有研究显示T2DM患者肺功能指标VC、FVC、FEV1和DLCO随病程的延长逐渐降低[2，15]。也有研究显示糖尿病者肺通气功能及弥散功能指标与糖尿病病程无明显相关[14]。糖尿病患者病程是否为肺功能的影响因素，还有待大样本的研究。

2.2 肺功能与HbA1c的关系HbA1c可反映近2～3个月血糖水平，可作为反映糖尿病患者血糖控制情况的一项良好指标。有国外研究495例2型糖尿病患者，HbA1c＞7%者FEV1及FVC值较HbA1c≤7%者偏低[16]。同样，胡艳等[17]研究显示过高血糖水平(空腹血糖值＞10.1 mmol/L)及糖化血红蛋白水平(≥6%)均能加重肺功能损害。表明糖尿病患者HbA1c与肺功能呈明显负相关，且血糖控制不佳可延缓肺部病变组织的愈合甚至使病变恶化，对肺功能造成进一步的损害。有研究表明血糖控制良好的肺结核患者的痰菌阴转率、病灶吸收好转率及空洞闭合率均明显高于血糖控制差者[18]。以上研究结果对糖尿病患者血糖及HbA1c控制提出更为严格的要求。

2.3 肺功能与并发症的关系现诸多研究表明具有丰富微血管的肺脏与肾脏、视网膜等同样为糖尿病患者微血管病变的靶器官之一，那糖尿病肾病或视网膜病变的出现是否可预测糖尿病肺功能损害的发生、发展？Shafiee等[6]研究显示存在微量及大量蛋白尿的糖尿病患者肺通气功能指标FVC、FEV1较尿蛋白正常的患者偏低，且大量蛋白尿者较微量蛋白尿者FVC、FEV1值偏低，表明糖尿病患者肾损害越重，肺损害越重。国内研究显示老年2型糖尿病患者肺功能指标FEV1、DLCO与HbA1c、并发症积分呈显著相关[11]，这与Lecube等[3]研究结果一致，且并发症积分越高，肺功能下降越明显。

还有研究发现糖尿病患者肺功能指标与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、血同型半胱氨酸水平等有相关关系[2，13]。

3 糖尿病患者肺功能损害的机制

3.1 糖尿病患者肺损害免疫学表现虽自最早提出糖尿病肺损害这一概念已有将近40年，但对于其具体机制仍未完全清楚。糖尿病患者及糖尿病大鼠肺组织中转化生长因子β1(TGF-β1)、晚期糖基化终末产物(AGEs)、结缔组织生长因子(CTGF)表达均增加，且随病程延长逐渐增加[19-20]。糖尿病大鼠肺组织中Ⅳ型胶原酶(MMP2、MMP9)表达也下降，可导致肺组织中胶原蛋白降解减弱，蛋白堆积、变硬[21]。糖尿病患者高糖状态下，体内大量的葡萄糖与组织蛋白结合产生AGEs，它可使体内胶原蛋白功能降低和老化，而CTGF、TGF-β1均可促进成纤维细胞增殖，参与细胞外基质(ECM)的产生、积聚，以上机制共同作用，使肺组织弹性回缩力下降、气道弹性下降，可能为肺通气功能下降的主要原因。

3.2 糖尿病患者肺损害病理学表现研究显示糖尿病小鼠及患者支气管壁、肺泡间隙、毛细血管基底膜及肺泡壁增厚，且随着病程延长，病变加重，肺泡甚至被胶原纤维取代，电镜下可见肺泡Ⅱ型细胞嗜锇性板层小体不同程度失去板层状结构[19，22-23]。可见糖尿病患者呼吸膜明显增厚，气体弥散距离增宽，而肺泡Ⅱ型细胞嗜锇性板层小体结构改变导致肺泡表面活性物质分泌减少，肺泡萎陷，致呼吸膜面积减少，可能为引起肺脏弥散功能下降的主要原因。

3.3 糖尿病患者肺损害与氧化应激氧化应激是多种原因导致体内活性氧簇(ROS)或活性氮簇(RNS)产生过多和/或清除减少，致机体氧化/抗氧化失衡，而引起的细胞和机体的损伤。在糖尿病患者肺组织中，ROS及RNS通过激活多种信号传导通路，导致肺内NO、过氧亚硝基阴离子(ONOO-)等合成增多，引起脂质、蛋白质、核酸等生物大分子物质过氧化、硝基化，细胞结构及功能改变，从而引起肺组织细胞的损害[24]。非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)内源性精氨酸类似物，可竞争性抑制一氧化氮合酶(nitricoxide synthase，NOS)，减少NO的生成，而导致血管内皮功能受损，故ADMA有望成为防治糖尿病血管并发症的新靶点[25]。

4 糖尿病肺功能损害的防治

对于糖尿病患者肺功能的损害重在预防，在糖尿病初期，积极控制血糖、防止慢性并发症的发生发展、改善胰岛素抵抗、抗氧化治疗等可明显改善肺功能。

α-硫辛酸为一种强力抗氧化剂，可阻止蛋白质的糖基化作用，α-硫辛酸可减轻糖尿病大鼠肺组织纤维化程度[26]。有研究显示青刺果黄酮(FPR)可使糖尿病小鼠萎缩的肺泡腔增大，增厚的肺泡壁基本恢复正常，支气管周围的网状纤维和胶原纤维明显减少[27]。

糖尿病大鼠肺组织中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)浓度及其Ⅰ型受体(ATIR)表达增加，提示肾素血管紧张素系统活性的增加可能参与了肺组织的损害[28]，ACEI/ ARB可降低肾素血管紧张素系统活性，改善肺结构，使大鼠肺间质中胶原减少，肺泡毛细血管内皮细胞基板和肺泡上皮细胞基板的融合部分(FBL)增厚减轻[29]，对糖尿病肺炎、肺间质纤维化等肺损害有保护作用[30]。

此外，前列地尔有扩张血管作用，可明显改善微血管病变所致缺血缺氧，此外，前列地尔也可抑制肾素-醛固酮系统的活性，保护微血管[31]。

综上所述，肺脏为糖尿病慢性并发症的靶器官之一，早期可导致肺通气功能和(或)弥散功能的下降，且在糖尿病晚期严重影响患者预后。临床工作中需要我们对糖尿病患者早期进行肺功能监测，及时发现及时干预。

[1]Schuyler MR,Niewoehner DE,Inkley SR,et al.Abnormal lung elasticity in juvenile diabetes mellitus[J].Am Rev Respir Dis,1976, 113(1):37-41.

[2]甄月巧,杨篷,杨震,等.2型糖尿病患者肺功能变化及相关风险因素分析[J].中国糖尿病杂志,2013,21(1):36-38.

[3]Lecube A,Sampol G,Munoz X,et al.Type 2 diabetes impairs pulmonary function in morbidly obese women:a case-control study[J]. Diabetologia,2010,53(6):1210-1216.

[4]杨丹榕,蒋鑫,徐松翠,等.298例2型糖尿病对肺功能的影响[J].临床肺科杂志,2012,17(2):198-200.

[5]林武洲,彭德珍,陈梅唏,等.2型糖尿病患者肺功能及HbA1c检测分析[J].现代预防医学,2013,40(14):2742-2744.

[6]Shafiee G,Khamseh ME,Rezaei N,et al.Alteration of pulmonary function in diabetic nephropathy[J].Journal of Diabetes&Metabolic Disorders,2013,12(1):15.

[7]魏东,黄斌,韩文群.2型糖尿病患者肺功能变化及相关因素初探[J].实用医院临床杂志,2010,7(4):44-46.

[8]佘丽燕,徐立,李俊粉.用力肺活量对2型糖尿病肺功能改变的诊断价值[J].职业与健康,2011,27(20):2391-2392.

[9]郑东庆,侯松萍,于倩.2型糖尿病患者的肺功能损害及其相关因素分析[J].中国糖尿病杂志,2011,19(12):931-934.

[10]付鸿玉,刘长波,王艳丽.肺功能检测在2型糖尿病患者中的应用价值[J].中国伤残医学,2011,19(8):22-24.

[11]邹怀宇,万敏娜,黄晖,等.老年2型糖尿病患者肺功能变化临床观察[J].吉林医学,2012,31(32):5777-5778.

[12]曾明旋,刘国清,石喆.2型糖尿病患者肺功能改变及相关因素的临床分析[J].中国药物经济学,2015,10(6):81-82.

[13]张丽,王敏哲,李敏.2型糖尿病患者肺功能变化及其相关因素分析研究[J].实用心脑肺血管病杂志,2011,19(2):186-190.

[14]Anandhalakshmi S,Manikandan S.Alveolar gas exchange and pulmonary functions in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Journal of Clinical and Diagnostic Research,2013,7(9):1874-1877.

[15]许伟宁,李小娟,贾刚,等.不同年限2型糖尿病患者的肺功能改变分析[J].世界最新医学信息文摘,2015,15(4):41-42.

[16]Dennis RJ,Maldonado D,Rojas MX,et al.Inadequate glucose control in type 2 diabetes is associated with impaired lung function and systemic inflammation:a cross-sectional study[J].BMC Pulmonary Medicine,2012,10(38):1-7.

[17]胡艳,汪峰,夏世金,等.不同血糖水平对2型糖尿病患者肺功能改变的影响[J].成都医学院学报,2013,8(1):29-31.

[18]吴新员,黎志良,周伶俐,等.肺结核合并糖尿病患者68例临床疗效观察[J].海南医学,2011,22(1):30-32.

[19]彭玲,万俊峰,李达.糖尿病患者肺组织的病理学特征分析[J].实用医院临床杂志,2014,11(6):45-48.

[20]徐延光,赵伟,张廷威,等.糖尿病大鼠肺组织糖基化终产物、结缔组织生长因子免疫组化观察分析[J].中国糖尿病杂志,2008,16 (12):752-754.

[21]张静萍,杨光,等.Ⅳ型胶原酶在糖尿病大鼠肺组织表达及PKC活性变化的研究[J].中国现代医学杂志,2003,13(18):24-28.

[22]刘光,穆维新,沈亚欣,等.糖尿病大鼠肺组织中核因子-kB、白介素-4,6的表达及意义[J].河北医药,2012,34(23):3525-3527.

[23]张灿洲,古妙宁,黄榕权,等.2型糖尿病患者的肺病理变化及单肺通气的呼吸力学的变化[J].实用医学杂志,2015,31(9):1446-1448.

[24]夏丽芳,王战建.糖尿病肺损伤与氧化应激的相关研究[J].中国糖尿病杂志,2013,21(2):187-188.

[25]林乐韦华,张红,廖二元,等.非对称性二甲基精氨酸与糖尿病血管并发症[J].海南医学,2011,22(5):140-143.

[26]李英,王国贤,康雅萍.α-硫辛酸对Ⅱ型糖尿病大鼠肺损伤的保护作用及其机制[J].辽宁医学院学报,2012,33(4):289-291.

[27]吕程,贾仁勇,殷中琼,等.青刺果黄酮对糖尿病小鼠肺病理变化的影响[J].华西药学杂志,2011,26(6):540-542.

[28]黄宇倩,罗玉,吴文莉,等.黄芪多糖对糖尿病大鼠肺组织中肾素-血管紧张素系统活性的影响[J].四川医学,2012,33(5):746-748.

[29]卓婕,张沪生,袁申元,等.洛沙坦对糖尿病大鼠肺泡毛细血管膜的影响[J].中华内分泌代谢杂志,2003,19(1):63-66.

[30]张晓微,姜晓艳.ACEI/ARB对糖尿病肺病的影响[J].现代生物医学进展,2014,14(18):3596-3600.

[31]徐晓云,温小萍,陈建南.前列地尔联合氯沙坦治疗糖尿病肾病疗效观察[J].海南医学,2014,25(16):2428-2430.

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.035

R587.2

A

1003—6350（2017）08—1305—03

2016-06-15)

张永莉。E-mail：zyl_1218@sina.com