磷霉素与其它抗菌素的联合作用研究进展

孟祥彬， 孟 杰

(1.北京市朝阳区妇幼保健院， 北京 100020 2.承德护理职业学院， 河北 承德 067000)

磷霉素与其它抗菌素的联合作用研究进展

孟祥彬1， 孟 杰2

(1.北京市朝阳区妇幼保健院， 北京 100020 2.承德护理职业学院， 河北 承德 067000)

磷霉素; 其它抗菌素; 研究进展

磷霉素(fosfomycin,phosphonomycin)为1969年从土壤中分离的一种抗菌素，目前早就可以人工合成。磷霉素氨丁三醇(fosfomycintrometamoL)是磷霉素的口服制剂，抗菌谱广，对常见的革兰氏阳性和阴性菌都具抗菌活性，而对比较耐药的吲哚变形杆菌，肺炎克雷伯菌，绿脓杆菌等都有效。此外，该抗菌素具有安全性好，毒副作用低，尿药浓度高，既可口服,又可静脉给药,组织分布良好,不与血清蛋白结合，细菌耐药性少，与已知抗菌素无交叉耐药等多种优点，而成为尿路感染首选药物，在国外被广泛应用。近年来国内临床也证实其用于尿路感染治疗安全有效，其应用也越来越普遍。我国于1983年投入生产,1993年列为国家基本药物。在日常使用的抗菌素药物中，除磷霉素外，最广泛的类型包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、多肽类、酰胺醇类等等。此外还包括：硝基咪唑类、四环素类、抗革兰氏阴性菌类、抗革兰氏阳性菌类、抗真菌类、抗肿瘤类、抗结核类等等。磷霉素氨丁三醇作为单剂治疗单纯性下泌尿道感染，效果很好。另一方面，该药物与多种抗菌药物联合应用常呈协同作用。本文在综合多方面文献的基础上,结合自身的工作,对磷霉素氨丁三醇在临床上和其它抗生素联用的抗菌效果，作一综述。

1 磷霉素和β-内酰胺类抗菌素联合用药

β-内酰胺类抗生素(β-lactams)系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，其中包括青霉素及其衍生物、头孢菌素、单酰胺环类、碳青霉烯类和青霉烯类酶抑制剂等。基本上所有在其分子结构中包括β-内酰胺核的抗生素均属于β内酰胺类抗生素，它是现有的抗生素中使用最广泛的一类，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。其中，头孢菌素类又以第一代头孢噻吩、头孢替唑、头孢硫脒和第二代头孢呋辛、头孢克洛以及第三代头孢泊肟酯、头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松、头孢唑肟为主。

碳青霉烯类抗菌药物多年来一直为首选药物用于抗多重耐药肠杆菌科细菌的感染，但是随着抗菌药物的大量使用，会不可避免出现细菌耐药性的问题，与其他β-内酰胺类药物一样，碳青霉烯类在临床应用后也出现大量耐药菌株。在过去的10年中，患者感染碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)后有很高的死亡率，且因该类菌致死的报道越来越多，美国于2012年即颁布了耐碳青霉烯类肠杆菌控制指南，并于2014年首次将CRE划分为“紧急”级别威胁。碳青霉烯类抗菌药属于抗菌谱广，疗效确切的β-内酰胺类药物，在过去的几十年里，碳青霉烯类抗生素对肠杆菌科细菌有着较为确切的抗菌活性，但随着近年来该类耐药菌株的大量出现，使临床的治疗变得越发棘手。

亚胺培南为β-内酰胺类抗生素。钱学深等[1]评价磷霉素联合亚胺培南对CRE的体外抗菌活性。结果显示：磷霉素与亚胺培南联用对60株耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌的最低抑菌浓度较单用均有下降，无拮抗作用。并且联用磷霉素后，亚胺培南抗菌作用显著增强。这表明磷霉素与亚胺培南联用对CRE具有协同抗菌作用，提示临床治疗CRE相关感染时，可以考虑联合使用磷霉素和亚胺培南。

小儿急性化脓性中耳炎为耳鼻喉科常见病，起病急、病情变化快，如病情控制不及时，可导致中耳炎，造成听力损伤。上世纪90年代国外Chamberlain等[2]运用头孢曲松治疗由金黄色葡萄球菌引起小儿急性化脓性中耳炎特别有效。然而，在随后的近20年的临床实践中，单纯应用头孢曲松治疗急性化脓性中耳炎的疗效正在逐渐减弱，传统的经验用药受到了挑战。这与近年来广谱抗生素的滥用、细菌耐药率上升有关，引起发病的细菌常有多重耐药性。李阳阳等[3]使用磷霉素联合头孢曲松治疗小儿急性化脓性中耳炎，取得了满意的疗效。结果表明，磷霉素氨丁三醇联合头孢曲松治疗小儿急性化脓性中耳炎安全可靠，口服磷霉素氨丁三醇散的患儿均未发生任何形式的药物不良反应。研究中磷霉素氨丁三醇每晚1次的给药方式可提高患儿的依从性，口服给药患儿更易于接受，联合用药的疗效远优于单独应用头孢曲松静脉滴注。

杨莹莹等[4]研究磷霉素与其它9种临床常用抗菌药物(左氧氟沙星、环丙沙星、头孢呋辛、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、美罗培南、亚胺培南、阿米卡星)分别联合应用对47株不动杆菌的体外抗菌活性。结果显示，磷霉素与其它9种抗菌药物分别联合应用后，各自对不动杆菌的最低抑制浓度(MIC)值均有所降低，以协同或相加作用为主，增强了后者的抗菌活性。尤其是磷霉素与阿米卡星联用后，使后者由耐药变成敏感，可能与近年来阿米卡星使用较少有关。

2 磷霉素和氨基糖苷类抗菌素联合用药

氨基糖苷类抗生素是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素，包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素、阿米卡星等等。氨基糖苷类药物其稳定性好，抗菌谱广，对革兰阴性菌、肠球菌和葡萄球菌感染的疾病起到良好作用，但因具有一定的耳毒性、肾毒性和神经肌肉接头阻滞等毒副作用而影响其在临床的应用。

细菌性痢疾是一种常见肠道传染病,主要通过生活接触、食物和水感染。高福仁等[5]用磷霉素静滴联合庆大霉素直肠给药治疗婴幼儿细菌性痢疾的疗效。结果证明：磷霉素静滴联合庆大霉素直肠给药疗效确切,改善全身症状明显,价格合理经济,无明显不反应,安全可靠。

铜绿假单胞菌属于非发酵革兰阴性杆菌，是一种常见的条件致病菌，为院内感染的主要致病源之一，常引起呼吸相关性肺炎、难治性泌尿系感染，菌血症，囊性纤维病后期铜绿假单胞菌性支气管炎等，重症监护室此菌的感染率均较高。该菌有多重耐药机制主导，其独特的生物学特性，高耐药性与其生物被膜的形成密切相关。范燕等[6]通过研究联合应用磷霉素和氨基糖苷类药物(异帕米星/阿米卡星)对抗铜绿假单胞菌的生物被膜的体外作用分析，探讨在铜绿假单胞菌生物被膜形成过程中，磷霉素和氨基糖苷类抗菌素联合应用如何阻止该过程的发生与发展。结果表明：磷霉素和氨基糖苷类抗菌素联合应用对铜绿假单胞菌生物被膜形成的抑制具有显著增效作用。两药联用后的抗菌活性有很大程度地提高，提示作用机理可能是磷霉素抑制细菌利用相关物质合成细胞壁，使细胞壁的早期合成受到阻抑，从而使氨基糖苷类药物可以更顺利的进入到靶位上，从而起到杀菌作用。该研究表明磷霉素联合氨基糖苷类抗菌素对抗细菌被膜的形成往往呈现协同互助作用，可显著提高应用单药的疗效，并同时减少或者延迟细菌耐药的产生。

产KPC-2型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌于1998年在美国首次发现。目前许多国家已陆续出现产KPC型碳青霉烯酶菌株，其对所有的β-内酰胺类抗菌药物敏感性下降或耐药，产KPC型碳青霉烯酶菌株的扩散传播已成为严峻的公共卫生问题。

硫酸阿米卡星是一种氨基糖苷类抗生素。郑海岚等[7]了解阿米卡星和磷霉素联合使用和单独使用对产KPC酶细菌的疗效，为临床治疗产KPC酶细菌感染提供依据。结果表明：阿米卡星和磷霉素单用治疗产KPC酶细菌疗效不佳，但联用后可获得较好的疗效。本研究发现磷霉素本身抗菌作用不强，因此单用时疗效不好。但是与阿米卡星联用时它干扰细菌细胞壁合成的第一步，使细菌细胞壁完整性被破坏，有利于阿米卡星随之进入菌体内，作用于细菌核糖体的30S亚单位，抑制细菌合成蛋白质而杀灭细菌，两药联用起到了很好的协同作用。

3 磷霉素和大环内酯类抗菌素联合用药

大环内酯类抗生素是具有大环内酯，由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，多为碱性亲脂性化合物，包括红霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素等，临床应用广泛，对支原体、衣原体等所致的呼吸道、泌尿道、生殖系统感染疗效肯定，临床上也常作为对青霉素过敏的患者的替代药物用于治疗肺炎球菌所致的上、下呼吸道感染等。大环内酯类药物毒性较低，一般较少的引起临床不良反应。

研究表明，耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)对所有的β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类抗菌药物均耐药，呈现多重耐药性。佟金平等研究磷霉素与14种常用抗菌药物分别联用在体外抗耐甲氧西林MRS过程中的相互作用关系,为临床联合用药提供实验依据。结果发现：磷霉素与大环内酯类(红霉素、克拉霉素、罗红霉素)、β-内酰胺类(头孢甲肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢呋辛、头孢唑啉)、喹诺酮类(环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星、庆大霉素)分别在体外联合使用，最低抑制浓度(MIC)值比单一用药时均有所下降，可以使杀菌活性增强。因此磷霉素与14种抗菌药物分别联用对MRS具有协同抗菌作用，尤其能够提高阿米卡星、头孢唑啉、氧氟沙星对MRS的杀菌速度。

佟金平等[8]研究磷霉素与14种常用抗菌药物(头孢唑林、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢甲肟、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、红霉素、罗红霉素、克拉霉素、庆大霉素、阿米卡星)分别联用在体外抗耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)过程中的相互作用关系,为临床联合用药提供实验依据。结果显示：在14种常用抗菌药物中，磷霉素与大环内酯类抗菌素红霉素或罗红霉素在体外分别联合应用，和其它12种抗菌素联用效果一样，MIC值均比单独应用时下降，联合应用可增强杀菌活性。这表明，磷霉素与红霉素或罗红霉素在体外分别联用对MRS具有协同抗菌作用,,增强了后者的抗菌活性。

4 磷霉素和多肽类抗菌素联合用药

多肽类抗生素(polypeptide antibiotic)是具有多肽结构特征的一类抗生素。包括多粘菌素类(多粘菌素B、多粘菌素E)、杆菌肽类(杆菌肽、短杆菌肽)和万古霉素。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)已成为院内感染的重要病原菌，具有多药耐药特征，感染病死率极高。治疗MRSA感染是临床棘手的难题之一，被列为世界三大最难解决感染性疾患第一位，2007年美国政府调查报告中称此菌为“超级细菌”。该菌对大环内酯类、氨基糖苷类、β-内酰胺类等多种药物均表现出耐药性。一般在临床上认为万古霉素是较为常见的，疗效较为确切的抗MRSA感染的药物，然而其耳毒性、肾损害等不良反应较多见，且与剂量大小密切相关，在老年患者和肾功能不全患者其毒副作用更易发生，同时随着万古霉素的广泛应用，最小抑菌浓度(MIC)逐年上升，形成MIC飘移现象，通常，万古霉素不作为临床一线药物。

胡文等[9]比较单用万古霉素与联用磷霉素治疗成人耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)肺部感染的疗效和安全性。结果显示：万古霉素和磷霉素的联合用药常常呈现协同或者叠加效应，不仅可以减少单一应用万古霉素抗MRSA突变耐药的使用浓度，还可以同时减少或延迟细菌产生耐药性，使耐药突变选择窗缩短，从而显著提高了抗菌作用。因此磷霉素和万古霉素联合应用，能明显减少患者的住院时间，减少不良反应的发生率，在降低用药经费的同时，又是安全可靠的，可作为治疗MRSA肺部感染的经验性用药之一。

王瑾等[10]评价磷霉素与万古霉素对90株革兰阳性球菌的体外联合抗菌效应。磷霉素与万古霉素联用后，其MIC50显著降低。磷霉素与万古霉素联合用药后,对革兰阳性球菌基本表现为协同作用和相加作用,并以协同作用为主,无关作用较少,无拮抗作用。从实验中得出以下结论：万古霉素对化脓性链球菌，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等作用均较强，万古霉素与磷霉素联合应用后其可出现互助叠加效应，不仅使抗菌效果有了提高，同时又使两种药物的使用剂量减少，从而大大降低万古霉素所致的不良反应的发生，使万古霉素的临床使用范围得到扩大。

5 磷霉素和其它类抗菌素联合用药

铜绿假单胞菌是院内感染的重要条件致病菌，是引起免疫抑制、恶性肿瘤、囊性纤维化烧伤及尿路感染患者死亡的重要原因。

环丙沙星为合成的第三代喹诺酮类抗菌药物。宋洁等[11]观察环丙沙星和磷霉素联合应用抗尿路感染耐药铜绿假单胞菌的体外效果。磷霉素和环丙沙星联合应用对铜绿假单胞菌的抑制作用显著优于单一抗菌药物的使用，不但具有抗耐环丙沙星铜绿假单胞菌的协同作用，且具有较强的杀菌效果和溶菌作用。这可能是由于环丙沙星能破坏细菌的细胞壁，而磷霉素可增加细胞壁的渗透作用。这充分表明磷霉素能通过影响细胞壁合成来改变铜绿假单胞菌的膜渗透性。

研究证实，有生物膜形成能力的鲍曼不动杆菌菌株的耐药率显著高于无生物膜形成能力的菌株。目前，临床上对鲍曼不动杆菌感染患者的用药多根据其药敏结果，效果并不显著，其原因可能是鲍曼不动杆菌在体内已经形成了生物被膜。

左氧氟沙星喹诺酮类药物中的一种，晏奎等[12]探讨磷霉素对鲍曼不动杆菌生物膜的破坏作用以及与左氧氟沙星(LFX)的联合杀菌效果。结果表明磷霉素不仅能破坏鲍曼不动杆菌已形成的生物膜，并且可以增强LFX对生物膜内鲍曼不动杆菌的清除作用。磷霉素与LFX联合后，加速了生物膜的破坏，增强LFX的渗透及对鲍曼不动杆菌的清除作用，显示协同杀菌作用。

利奈唑胺人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性球菌引起的感染。梁蓓蓓等[13]评价利奈唑胺和磷霉素联用对临床分离60株甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)的体外抗菌活性。结论：利奈唑胺与磷霉素联合用药在体外对MRSA以协同作用为主,杀菌曲线也显示联合用药有协同效应，没有拮抗作用。两药联合应用与单用相比，利奈唑胺与磷霉素联合的抗菌作用相互增强。利奈唑胺与磷霉素的杀菌曲线显示，联合用药的杀菌曲线的细菌数量较单药相比降低，显示协同效应。

肠球菌可致院内、院外感染，其中粪肠球菌所致的尿路感染较为常见，此外，还可见于心内膜炎、腹腔、盆腔感染、败血症等危及患者生命。近年来，肠球菌对多种抗生素均表现出耐药性，在临床治疗了也增加了一定的难度。肠球菌属与其他的革兰阳性球菌相比，具有更强的天然耐药性，而且也更易被诱导产生新的耐药性，其耐药性很普遍。随着1988年英国首次报道了耐万古霉素肠球菌(VRE)，世界各地陆续有VRE被发现，并且世界各国VRE检出率非常高。然而目前治疗VRE感染的有效药物有限。庞昶等[14]探讨磷霉素联合三类抗菌药物(达托霉素、利奈唑胺、阿莫西林)对耐万古霉素肠球菌(VRE)的体外抗菌活性影响，为耐万古霉素肠球菌患者临床联合用药治疗提供可靠的参考依据。结果表明：达托霉素、利奈唑胺、阿莫西林分别与磷霉素在体外联合应用后，其联合用药的MIC值均比单独应用时下降，联合应用对VRE杀菌速度加快，杀菌作用增强。因此，达托霉素、利奈唑胺、阿莫西林分别与磷霉素在体外联合均具有协同抗菌作用，能降低对VRE的MIC。达托霉素、利奈唑胺、和阿莫西林的MIC值，联合磷霉素后，较各自单用时分别下降87.5%、50%、和75%。

自从第1例甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)在1961年在英国出现以来，MRSA在全世界迅速的蔓延开来。根据2006年中国CHINET细菌耐药性监测的一些数据表明金黄色葡萄球菌中平均MRSA的检出率大概在56.7%左右，耐药的形势不是十分的乐观。MRSA在临床上对头孢菌素类、大环内酯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类都会产生耐药作用，所以万古霉素的选择面临着巨大的压力。在这种严峻的情况下，仅仅依赖万古霉素将会受到很大的限制，采用联合用药的方法也就自然而然的成为治疗MRSA感染的一个有效选择。

左氧沙星喹诺酮类药物中的一种，具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。邹冬良等[15]对左氧沙星与磷霉素联用对MRSA体外杀菌活性进行探究分析。结果表明，左氧沙星的实验结果表现出对浓度有依赖性。左氧沙星与磷霉素进行单用时，两药低浓度时(1/4 MIC浓度)尽管不能对MSSA的生长予以抑制。但是当两药联合使用时，同样浓度下，则表现出了杀菌效应以及协同效应。因此，左氧沙星与磷霉素联用对MRSA表现出了杀菌效应以及协同效应。

综上所述 ,磷霉素与其它抗菌药物(如β-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类等等)联合使用，可取得良好的体外抗菌效果。磷霉素通过抑制细菌的细胞壁早期合成发生作用，使细菌的细胞壁受到损伤变薄，从而阻断细胞壁合成，提高通透性，更利于联合应用的药物进入细菌以发挥更强的抗菌效力，快速起效，且联合其他抗生素应用时无交叉耐药性和交叉过敏。此外磷霉素还能降低联用抗生素的不良反应。

难治性感染性疾病常常指耐药致病菌(肠杆菌科、非发酵菌、MRSA、VRE等)侵犯中枢神经、心内膜、骨关节系统或导管相关性的感染等，其中细菌性脑膜炎最常见，其他还有外伤，手术后的细菌感染。难治性感染在多数情况下，患者病情较重且复杂，机体免疫机能低下，在存在耐药菌感染、细菌混合性感染时，往往需要采用有效的抗菌药物联合治疗方案，弥补单一用药的不足，磷霉素联用其他抗菌药物，可以产生叠加或协同效应，能降低其它各种抗菌药物的有效浓度，减少对患者的副作用，并能取得较高的临床治愈率。

磷霉素抗菌谱广，其化学结构简单而独特，不易被细菌转化为菌体内有用的物质，细菌对本品与其他抗生素间不产生交叉耐药性；分子小，渗透性强，细菌改变膜通透性对其作用影响不大；因磷霉素化学分子结构不同于其他的抗生素，其作用机理是磷霉素分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，可竞争同一烯醇式丙酮酸转移酶(EP转移酶)，此酶是细菌细胞壁合成所必需的，该酶的半胱氨酸的残端硫原子可以以共价键与磷霉素相结合，使酶的活性丧失，从而阻抑初期的粘肽合成，使细菌细胞壁的合成受到抑制，导致菌体死亡。通过不同的作用机制而杀灭细菌；能够破坏细菌生物被膜或抑制其形成。磷霉素静脉制剂虽在临床应用40余年，但细菌耐药性并未显著增加。所有这些优点，使得磷霉素的使用，越来越普遍。笔者所在医院，使用山西仟源药业的磷霉素，单独治疗尿路感染，或联合其它不同的抗菌素治疗各种细菌感染，都取得很好的效果，而受到患者的广泛好评。

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1006-6233(2017)05-0840-05

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10.3969/j.issn.1006-6233.2017.05.043