桦褐孔菌化学成分和药理作用研究进展*

黑龙江中医药大学

崔 杰 于 新 王立勋 刘 艳 吕邵娃 (哈尔滨 150040)



综 述

桦褐孔菌化学成分和药理作用研究进展*

黑龙江中医药大学

崔 杰 于 新 王立勋 刘 艳 吕邵娃 (哈尔滨 150040)

桦褐孔菌是一种药食两用的真菌，近年来，其在治疗糖尿病、恶性肿瘤及艾滋病等方面的突出作用吸引了国内外学者关注。药理学研究表明桦褐孔菌具有调节血糖、血脂和免疫功能、抗肿瘤、抗炎、抗衰老等方面的活性，而且还能够调节血压及胃肠道机能。本文对近年来国内外研究桦褐孔菌的药理活性及毒理学作用方面进行了系统综述,以期为深入研究其活性物质、提升药用价值及综合开发利用并被西方认可中医药提供科学依据。

桦褐孔菌；三萜类化合物；化学成分；药理作用；真菌；多糖；降血糖；降血脂；抗肿瘤

桦褐孔菌(Inonotusobliquus)又称桦树茸、斜管纤孔菌等，泛指在桦树、榆树、赤杨等树木或砍伐后的枯干上所生长的外表为黑色，内部为黄褐色或茶褐色的菌丝体，是一种主要分布在我国东北和俄罗斯北部等其他寒带地区的药用真菌。[1]自16世纪起，俄罗斯民间开始用其预防疾病，在我国东北它也是民间的药食两用佳品，当地人用桦树茸代茶饮来预防和治疗癌症；也可与牛奶、白砂糖混合饮用来治疗胃溃疡或胃炎；它的水煎液还有调节血糖、血脂及血压的作用。[2]近年来，由于其突出的保健作用，引起研发人员的高度关注。本文通过系统的文献检索，对有关桦褐孔菌药理作用及毒理作用做以较为系统的综述，以期为深入研究其活性物质和综合开发利用提供参考。

1 化学成分

1.1 三萜类化合物 桦褐孔菌三萜类成分主要为四环三萜和五环三萜2种，其中四环三萜多为羊毛脂甾烷型，主要包括羊毛甾醇[3]、桦褐孔菌醇[4]、3β,22,25-三羟基羊毛甾-8-烯[4]、栓菌酸[5]、羊毛甾-24-烯-3β,21-二醇[5]、3β-羟基羊毛甾-8,24-二烯-21-醛[6]、3β,25-二羟基羊毛甾-8,23-二烯[7]、3β,22-二羟基羊毛甾-8,24-二烯-7-酮[8]、羊毛甾-7,9(11),23E-三烯-3β,22R,25-三醇[9]、3β,22-二羟基羊毛甾-7,9(11),24-三烯[10]、3β-羟基-8,24-二烯羊毛甾-21,23内酯[11]、inonotsuoxide A[12]、inonotsuoxide B[12]、InonotsutriolA[13]、InonotsutriolB[13]、InonotsutriolC[13]等。五环三萜多为羽扇豆烷型，主要包括桦木酸[14]、桦木醇[15]、羽扇豆醇[16]、羽扇豆烯酮[16]。其中甾烷和三萜成分的生物合成途径源头为角鲨烯，且角鲨烯合成酶参与角鲨烯的合成过程。[17]五环三萜中的桦木醇、桦木酸及羽扇豆醇等成分也存在于桦木属植物之中，这主要可能因为桦褐孔菌为木腐菌腐生于桦树上，所以与桦树有相同成分，[18]而这类22位碳上有羟基并有不饱和侧链结构的化合物，通常具有抗肿瘤活性。[19]

1.2 甾类化合物 在其野生子实体及培养基发酵产物中，共检测出10余种甾类化合物，[16]主要包括霉菌甾醇[15]、二氢谷甾醇[16]、β-谷甾醇[16]、麦角甾醇[20]、乙酰基麦角甾醇。[21]

1.3 多糖类化合物 据报道，桦褐孔菌多糖为酸性多糖, 糖苷键类型主要是α构型，主要由阿拉伯单糖(0.53%)、甘露糖(0.48%)、葡萄糖(10.75%)、半乳糖(2.44%)等组成。[22]研究发现桦褐孔菌菌丝体的胞内多糖各级分的糖组成主要为甘露糖，并含有少量的葡萄糖和岩藻糖，以及痕量的半乳糖和葡萄糖醛酸 。[23]

1.4 其他 此外，桦褐孔菌还有大量酚类色素[21，24]、香草酸 、丁香酸和γ-羟基苯甲酸等；在其水提物中，发现了一种可抑制蛋白酶活性的高分子量水溶性木质素衍生物；[25]桦褐孔菌还存储有丰富的氨基酸和无机元素如铁、锌、铜、铝、磷、硫等 。[26]

2 药理作用

2.1 调节血糖作用 近年来，研究发现桦褐孔菌水提取物、醇提物及口服液、菌粉、发酵产物等均有明显的降血糖作用。[27-30]采用链脲佐菌素所致的豚鼠糖尿病模型考察桦褐孔菌水提取物降糖作用，给药前及给药8周后分别检测豚鼠空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、葡萄糖激酶(GK)及羟甲基戊二酸单酰(HMG)CoA还原酶水平，结果显示桦褐孔菌水提取物(600、900 mg/kg)均能显著降低豚鼠FBG和TC水平，明显提高GK表达水平，并表现出浓度梯度依赖性，(HMG)CoA还原酶表达呈浓度依赖性降低，且桦褐孔菌水提取物(900 mg/kg)明显优于阳性对照药盐酸二甲双胍，[31]其作用机制可能通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)来抑制肝糖原异生关键酶(PEPCK)的活性，进而抑制肝糖原的异生，从而降低内源性葡萄糖的输出，使FBG的水平降低，进而达到治疗糖尿病的作用。[32]桦褐孔菌乙醇提取物(30、60 mg/kg)能够降低四氧嘧啶诱导的大鼠血糖，在第7 d血糖分别降低11.54%和11.15%，3周后分别降低24.32%和22.51%。[33]桦褐孔菌多糖是降糖的主要成分，它可能通过修复受损的胰岛β细胞，促进胰岛素分泌，而起降血糖的作用。[34]

2.2 调节血脂作用 桦褐孔菌具有明显的降血脂和控制体质量的作用。这些作用可能是通过抑制参与脂肪酸β抗氧化基因的表达，如PPAR-α、肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)、CPT2、中型chainacyl CoA dehydrogenase(MCAD)等。[35]桦褐孔菌醇提物能提高大鼠血清、肝脏和心脏中的 SOD和 GSH-Px 活力、降低 MDA 含量，起到抗氧化作用；同时血清中血脂相关指标TC、 TG 和 LDL-C 水平显著降低，以此推测其降血脂作用可能与抗氧化作用密切相关，并相互促进。[36-37]桦褐孔菌多糖能够降低高血脂症大鼠血清中TG、TC、LDL-C及HDL-C的含量，可以起到降血脂作用，提高LCAT活力，增加HPL-C2的生成，使游离的胆固醇向肝脏转移，还可能与其参与对血管内皮功能的改善、增强其抗氧化的作用相关。[38]

2.3 抗肿瘤作用 桦褐孔菌对多种肿瘤均有良好的药理作用。其水提取物能够抑制MGC- 803胃癌细胞的增殖，并表现出浓度依赖性关系，使MGC- 803细胞的核染色质固缩并凝结成块，聚集在核膜周边，形成凋亡小体使其凋亡，使胃癌细胞凋亡的分子生物学机制可能与下调凋亡抑制基因Bcl-2表达有关。[39]SatoruArata等[40]通过对比桦褐孔菌水提取物对肺癌小鼠与癌细胞自发转移小鼠的肿瘤抑制率，结果显示抑制率分别为60%和25%，对肺癌抑制作用较好，其研究还发现了水提物能够上调肿瘤小鼠的体温，可能通过促进能量代谢而抑制癌细胞增殖转移。MyungJaYoun等[41]实验表明水提取物能使人肝癌HepG2细胞阻滞在G 0 / G 1期，促进其凋亡，并且不影响正常的肝细胞。目前的研究结果可为肝癌化疗提供新的希望。此外，水提物与基因之间的相互作用是癌细胞生长调控的关键，为癌症治疗提供强有力的武器。王氏等[42]采用不同浓度(25、50、100 μmol/L)的桦褐孔菌醇与乳腺癌细胞MCF-7共孵育，结果显示给药48 h 后，桦褐孔菌醇低、中、高浓度对应的细胞凋亡率为 28.62%、39.45%、53.18%，明显高于对照组凋亡率(3.21%)；MCF-7 细胞中 Caspase-3 的活性形式 cleaved Caspase-3 表达量显著增加，凋亡蛋白标志物 PARP 裂解量升高，因此桦褐孔菌醇的抗肿瘤作用与诱导肿瘤细胞凋亡有关。桦褐孔菌醇提物还可降低人结肠癌HT-29细胞的CDK2、CDK4蛋白和细胞周期蛋白D1的表达、增加p21的表达，抑制E2F1的表达，从而影响肿瘤细胞的细胞周期起到对抗癌细胞增殖的作用。[43]桦褐孔菌的多糖 IOP3a不仅对裸鼠淋巴瘤细胞 Jurkat 模型的肿瘤具有抑制作用，还能增强其免疫作用，免疫指标如脾脏指数、WBC和淋巴细胞的功能等均有增强，从而表现出体内和体外的抗肿瘤活性。[44]此外，桦褐孔菌多糖可能通过抑制Akt / NF-κB信号通路来抑制高转移性黑色素瘤细胞的侵袭，[45]还可能通过抑制MAPK降低MMP-2和MMP-9的表达水平从而影响PI3K/Akt和NF-κB信号通路来抑制人非小细胞肺癌的侵袭和迁移，[46]在人脑胶质瘤中，通过降低Bcl-2的表达，并显著增加Caspase-3的表达来促进肿瘤细胞的凋亡而达到抗肿瘤的目的。[47]此外，有研究表明低分子量的多酚类物质可能通过抑制拓扑异构酶II的活性使得肿瘤细胞停止阻滞于G2/M期。[48]

2.4 抗炎SeYoungChoi等[49]采用葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导雄性BALB/c小鼠结肠炎模型。通过对血清中细胞因子的测定发现桦褐孔菌水提取物能降低TNF-α和IL-4水平，且能显著降低信号转导与转录激活因子(STAT1和STAT6)表达，还能抑制脂多糖诱导的RAW264.7细胞中TNF-α、STAT1、 STAT6的产生。桦褐孔菌80%乙醇提取物、水提取物、多酚类成分，乙酸乙酯萃取物均能显著抑制脂多糖诱导的RAW264.7细胞中炎症因子NO、IL-1β、TNF-α和IL-6的增加，[50-51]从而减轻炎症。另有报道桦褐孔菌水提取物能通过抗HIV-I蛋白酶，有效激活淋巴细胞，阻止HIV病毒的增殖；[52]桦褐孔菌水提取物具有抗单纯疱疹病HSV-1 病毒的活性，[53]其中3-羟基羊毛甾-8,24-二烯-21-醛抗HIV活性较好；[54]桦木醇、羽扇豆醇和真菌甾醇等具有抗人流感病毒A和B及马的流感病毒A的活性。[55]

2.5 抗氧化作用 桦褐孔菌水提取物可以诱导体内的氧化应激过程，抑制无毛小鼠由于紫外线引起的皮肤形态的变化，如皮肤增厚、形成皱纹，并且抑制体内MMP-1和MMP-9活性。桦褐孔菌可以通过诱导氧化应激来防止早衰。[56]桦褐孔菌的菌丝提取物能清除体内过多的氧化剂，桦褐孔菌子实体多糖、胞外和胞内多糖均有较高的抗氧化能力。桦褐孔菌多糖可能通过激活NF-κB和凋亡蛋白发挥对过氧化氢诱导的氧化损伤的修复作用，[57]且多糖抗氧化活性强，体内外实验均表明其可清除自由基。[58]WangJ等[59]通过用桦褐孔菌多糖和FeCl3·6H2O比例为3:5(w/w)，在pH值为10，反应温度为30℃，反应时间为6 h条件下，形成了空间分离的以铁为中心的多糖骨架。其中的铁(III)配合物被发现在体外实验中具有良好的消化性和抗氧化性。桦褐孔菌三萜类和类固醇也有一定的抗氧化作用，研究表明羊毛甾醇、桦木醇及栓菌酸 (10 mg/kg) 对 CCl4所致所致氧化应激损伤模型均有较强的抗氧化作用，能够提高SOD、CAT、GSH-PX的活性及还原型谷胱甘肽(GSH) 的含量并降低丙二醛(MDA) 含量，起到抗氧化作用。[60]BabitskaiaVG等[61]发现桦褐孔菌中的儿茶酚类物质也具有抗氧化和基因保护功能。

2.6 保肝作用 桦褐孔菌水提取物在诱导的氧化性肝损伤大鼠肝细胞原代培养中，可能通过抑制丙氨酸氨基转移酶(ALT)、胞漏天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)，并减少MDA的生成，清除自由基，起到保护肝脏的作用。[62]桦褐孔菌多糖可以通过降低肝细胞膜转运体多药耐药相关蛋白2(MRP2)、胆盐输出泵(BSEP) 、P-糖蛋白(P-GP) 、TNF-α升高Na+-牛磺酸钠共转运体(NTCP)、SOD、谷胱甘肽过氧化物酶活性(GPx)来保护由于抗结核化疗导致的肝损伤。[63]陈氏等[64]肝功能实验结果及形态学观察结果综合表明，桦褐孔菌多糖对受损的肝细胞起到良好的保护作用。

2.7 调节免疫作用 桦褐孔菌中的活性成分有明显的改善免疫功能的作用。桦褐孔菌胞外多糖高剂量组(500 mg/kg)可极显著提高环磷酰胺诱导雄性小鼠免疫功能，抑制模型小鼠的胸腺和脾脏指数，中剂量组(250 mg/kg)及低剂量组(125 mg/kg)也有显著的作用，增加IL-2和IL-6的含量，显著增加小鼠脾细胞增殖，来促进小鼠免疫功能抑制的恢复。[65]张氏等[66]证实桦褐孔菌多糖可提高巨噬细胞的吞噬功能。此外，桦褐孔菌中的木脂素类物质对免疫系统的T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞和NK细胞均有显著影响，能对免疫系统起到调节作用。[67]

2.8 其他药理作用 在俄罗斯的传统医学，桦褐孔菌提取物作为抗肿瘤药物和利尿剂，[68]还具有抗血小板凝聚和降血压作用，[69-70]还可用于减少鼻咽部炎症改善呼吸。[71]此外，糖尿病末期会引发糖尿病肾病(DN)，桦褐孔菌低分子多糖可以恢复小鼠完整肾小球囊泡和增加肾小球系膜细胞的数目，并且降低TGF-β的表达，明显改善糖脂毒性引起的肾纤维化，其机制可能是通过抑制NF-κB/TGF-β1信号糖尿病肾病小鼠的途径。[72]桦褐孔菌中的低分子酚类物质可以通过提高细胞内氧化应激防御系统PI3K/Akt信号影响Nrf2‐谷胱甘肽通路，对帕金森病患起到改善病情作用。[73]

3 毒理作用

束氏等[74]研究中采用急性毒性、30 d喂养试验、小鼠精子畸形试验相结合的方法测试桦褐孔菌水提物可能的生理和生殖毒性，对桦褐孔菌水提物进行了一个初步的毒理学评价，结果显示桦褐孔菌毒性较小。杜氏[75]的研究结果显示桦褐孔菌发酵浸膏多糖未见任何生殖毒性或致突变作用，不具备上述2种遗传毒性。

4 结语与展望

桦褐孔菌是一种具有研究价值的药食两用型真菌，在糖尿病、肿瘤、高血脂、艾滋病等的防治方面，桦褐孔菌成为了许多学者的研究热点。其具有低毒性、高安全性的特点，可开发应用于保健食品，又因其药理活性广泛，也可开发成药品应用于临床疾病的治疗，应用前景广阔。目前，桦褐孔菌的研究还存在以下几方面问题：一是其生长环境特殊,自然资源分布有限，在我国仅在东北地区有分布，人工栽培困难，从资源可持续发展角度还存在研究空间；二是目前对桦褐孔菌的保健产品的制备工艺和剂型开发研究报道不多，我国还没有较为成熟的保健产品问世。三是对桦褐孔菌安全性评价研究还不够系统和完善，还需要进行传统致畸试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验，从而为其作为保健食品开发利用的安全性提供更加可靠的依据。因此，研究人员应加强人工培育条件的研究，筛选其生长所需的营养元素及环境，确定生长的最优模式，从而推动该资源的可持续利用；另一方面，加强有效部位的提取工艺的优化研究，加大研发力度，为桦褐孔菌的大规模生产提供理论依据和技术支持。

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(2017-04-18 收稿)

*国家自然科学基金面上项目、国家“重大新药创制”科技重大专项：No.2013ZX09102019；黑龙江省自然科学基金项目：No.H 201304；黑龙江中医药大学创新人才基金项目：No.2012；北药基础与应用研究教育部重点实验室；黑龙江省中药及天然药物药效物质基础研究重点实验室

吕邵娃，女，教授，研究方向：中药新剂型及新药开发。

R285.5

A

1007-5615(2017)03-0048-06