中医药改善子宫内膜容受性提高妊娠率的研究进展※

曹 文 贾书娜 刘 颖 何元曼 林晓华

(河北中医学院2016级硕士研究生,河北 石家庄 050091)

中医药改善子宫内膜容受性提高妊娠率的研究进展※

曹 文 贾书娜 刘 颖 何元曼 林晓华△

(河北中医学院2016级硕士研究生,河北 石家庄 050091)

子宫内膜容受性与胚胎着床密切相关，近年来如何改善子宫内膜容受性，使其与受精卵同步发育，是研究的热点。西药以阿司匹林、补佳乐等药物改善子宫内膜容受性疗效不明确，中医以辨证论治为基础，结合患者的体质选择相应方剂和药物增加子宫内膜厚度，改变子宫内膜类型，增加子宫内膜动脉血供，改善子宫内膜微环境，达到上调雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、同源框基因10(HOXA10)、空通气孔同源框2(EMX2)、干细胞因子(SCF mRNA)、整合素(ανβ3)等相关分子生物学指标的目的，从而改善子宫内膜容受性，提高临床妊娠率。相关中医药对子宫内膜容受性的优化的大数据还有待进一步的研究及临床验证。

子宫内膜；妊娠率；中医药疗法

当今社会快速发展，人们的创造性得到全面发挥，社会竞争日益显著，紧张、抑郁、焦虑情绪增加，严重影响了育龄期女性的生育力，激素水平紊乱，子宫内膜增生及转化不良，使得不孕症的发病成为普遍。通过对子宫内膜组织形态学研究发现胚泡植入的敏感期在排卵后的7～9 d，即月经周期的21～23 d，此期为种植窗期[1]。子宫内膜容受性又称子宫内膜接受性，是指子宫内膜处于一种允许囊胚定位、黏附、侵入并使内膜间质发生改变从而引起胚胎着床的状态[2]。种植成功的必备条件是优质受精卵与子宫内膜协调性的同步发育，即胚胎植入成功与否取决于胚胎侵袭能力和子宫内膜容受性。辅助生育技术中的促排卵药物可干扰内源性激素水平的平衡。异常升高的雌激素，导致黄体生成激素(LH)峰值提早出现，使子宫内膜发育提前，排卵后子宫内膜发育延迟，胚胎种植与子宫内膜成熟不一致[3]，子宫内膜处于分泌期，胚胎着床受阻，导致流产发生。中医药在改善子宫内膜容受性方面效果明显，综述如下。

1 中医药对促排卵周期中子宫内膜容受性的改善

克罗米芬(CC)是排卵障碍型不孕症的常用选择，然而CC会影响子宫内膜容受性，取卵日子宫内膜提前成熟2～4 d，黄体中期腺体和基质发育不同步。张敏等[4]将45例排卵障碍型不孕患者随机分为3组，每组15例。A组:于月经周期的第5 d起用CC 50 mg/d×5 d，下1个月经周期根据卵泡发育情况而递增，最大剂量用到150 mg/d。B组：CC服法同A组，同时于月经第5～25 d，每日口服阿司匹林75 mg。C组：CC服法同A组，同时于月经第5～25 d，每日煎汤口服1剂温肾活血汤(药物组成：紫石英、巴戟天、皂角刺、白芍、红花、山茱萸、蛇床子、制香附、熟地黄、菟丝子等)。3组均于月经第9 d开始B超连续监测卵泡发育，当监测卵泡发育至18～20 mm时或尿LH阳性时肌肉注射人绒毛膜促性腺激素(HCG)10 000 IU，以超声图像显示优势卵泡消失日作为排卵日。结果：C组A+B型内膜率及周期妊娠率显著高于A、B组(P<0.05)，C组内膜平均厚度显著高于A组(P<0.05)。说明温肾活血汤能提高内膜厚度及改变子宫内膜类型、促进排卵及增加子宫内膜容受性，提高妊娠率。

研究发现，CC促排卵过程中使用补肾中药可增加子宫内膜厚度。李晓红[5]研究滋阴方、补阳方序贯应用对多囊卵巢综合征(PCOS)患者子宫内膜厚度的影响，中医组及对照组各43例，中医组在卵泡期实施滋阴方(归芍左归饮加减：熟地黄、山茱萸、淮山药、当归、炒白芍、茯苓、炙龟版、女贞子、墨旱莲、菟丝子、丹参、炒谷芽、炒麦芽各15 g，甘草5 g)、排卵期实施补阳方(归参丸加减：熟地黄、当归、党参、川续断、菟丝子、茺蔚子、茯苓各15 g，炒白术、乌药、淫羊藿、肉苁蓉各10 g)序贯疗法联合常规西药治疗，中药服法：诸药配伍加水500mL，水煎2次去渣取液200 mL，日1剂，分早、晚2次温服。对照组予以常规西药治疗。2组疗程均为3个月。2组治疗后子宫内膜厚度均较治疗前显著增大(P<0.05)，且中医组增大幅度优于对照组(P<0.05)，中医组治疗后A型子宫内膜比例53.49%较对照组30.23%明显高，差异有统计学意义(P<0.05)。王芳芳等[6]应用调经促孕丸(药物组成：鹿茸、炙淫羊藿、仙茅、续断、桑寄生、菟丝子、枸杞子、覆盆子、山药、莲子、茯苓、黄芪、白芍、炒酸枣仁、钩藤、丹参、赤芍、鸡血藤，每次5 g，日2次口服)联合CC治疗排卵障碍性不孕30例，对照组30例单独应用CC治疗。结果：2组在促排卵上疗效相似，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组、对照组治疗后内膜厚度分别为(8.8±1.34)mm、(7.8±1.21)mm，A型内膜所占比例分别为50.0%、23.3%，妊娠率分别为46.7%、20.0%，2组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。说明调经促孕丸可以提高CC周期子宫内膜容受性，增加临床妊娠成功率。

2 中医药对子宫内膜厚度及类型的改善

研究证实，子宫内膜只有保持一定的厚度才能维持妊娠，子宫内膜厚度在9～12 mm之间，超声类型为A型者妊娠率最高，而内膜厚度<8 mm则持续妊娠的几率几乎为零，目前多数学者认为内膜厚<6 mm几乎没有妊娠的可能[7]。内膜回声类型按Gonen分类法，A型为典型三线型或多层子宫内膜，外层和中央为强回声线，外层与子宫腔中线之间为低回声区或暗区[8]。余小英等[9]进行复方玄驹胶囊联合小剂量雌激素治疗肾阳虚型薄型子宫内膜所致不孕症的研究，将60例患者按随机数字表法分为A、B组，各30例。A组予来曲唑(LE)/尿促性素(HMG)+补佳乐+复方玄驹胶囊治疗。B组予LE/HMG+补佳乐治疗。结果：A组治疗后子宫内膜厚度(9.73±1.35)mm，B组治疗后子宫内膜厚度(8.04±1.23)mm,2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。说明复方玄驹胶囊联合小剂量雌激素可在一定程度可以提高子宫内膜厚度,从而提高子宫内膜容受性。汪茜等[10]将80例进行CC促排卵治疗的PCOS患者随机分为2组。试验组40例予CC+人胎盘片治疗。对照组40例予CC+补佳乐治疗。结果：试验组HCG日内膜厚度(8.91±1.34)mm，对照组HCG日内膜厚度(7.54±1.22)mm，试验组HCG日A型内膜的比例57.5%，对照组HCG日A型内膜的比例32.5%，试验组临床妊娠率30.0%，对照组临床妊娠率17.5%，2组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，试验组疗效优于对照组。刘丽琴等[11]研究养精种玉汤辅助体外受精-胚胎移植(IVF-ET)对子宫内膜容受性的影响，设治疗组39例应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)加服养精种玉汤(药物组成：当归10 g，白芍12 g，熟地黄15 g，山茱萸10 g)，水煎服，每日1剂，分早、晚温服，至HCG日停药，对照组39例不加用中药。结果：治疗组治疗后肾阴虚证候积分改善情况优于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组妊娠率53.8%，对照组妊娠率30.8%，差异有统计学意义(P<0.05)。胡毅娜等[12]应用补肾健膜汤治疗子宫内膜发育不良42例，药物组成：当归、丹参、何首乌、熟地、白芍、川芎、杜仲、益母草、香附、茯苓，水煎，日2次服，日1剂，治疗3个月。结果：治疗后尿LH峰日子宫内膜厚度(6.28±1.41)mm明显大于治疗前(5.88±0.75)mm(P<0.05)，子宫内膜形态优于用药前，A+B型内膜率增加(P<0.05)。补肾中药可以增加子宫内膜厚度，改善子宫内膜类型，提高妊娠率。

3 中医药对子宫内膜动脉的影响

子宫内膜主要是通过子宫螺旋动脉供血，子宫内膜动脉血流丰富，则有助于内膜的增生及转化。王海文等[1]研究发现资癸女贞胶囊可以减低排卵日子宫动脉搏动指数(PI)及子宫动脉阻力指数(RI)，从而减小子宫动脉血流阻力，增加血流量，改善子宫内膜的容受性，有利于胚胎的着床及发育，提高临床妊娠率。尤爱娟等[13]将子宫内膜容受性下降患者40例随机分为2组，观察组20例服温肾健脾活血方(药物组成：菟丝子20 g，续断15 g，巴戟天15 g，紫石英30 g，党参20 g，白术15 g，丹参20 g，山楂10 g，鸡血藤30 g)，自月经周期第5 d开始，水煎300 mL，分早、晚2次服用。对照组20例服阿司匹林肠溶片。2组均经期停服，服用3个月经周期。结果：观察组治疗后子宫内膜厚度(9.58±0.91)mm，对照组治疗后子宫内膜厚度(6.43±0.87)mm，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后较对照组治疗后改善子宫动脉血流PI、RI值更明显(P<0.05)；观察组妊娠率60%，对照组妊娠率25%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。齐聪等[14]以补肾活血法，自拟宫腔Ⅰ号方(药物组成：当归、白芍、党参、白术、菟丝子、巴戟天、炙甘草)，通过改善宫腔内环境、促进子宫微循环、增加子宫内膜血供，从而优化子宫内膜，获得满意妊娠率。李艳丽[15]研究安坤汤对黄体功能不全不孕患者子宫内膜容受性的影响，将70例患者随机分为2组。对照组35例予黄体酮胶囊，每次100 mg，日2次口服。观察组35例在对照组治疗基础上口服安坤汤，药物组成：巴戟天15 g，淫羊藿10 g，菟丝子10 g，龟版10 g，鹿角膏15 g，黄芪10 g，白芍5 g，当归10 g，香附5 g，柴胡5 g，丹参10 g，牡丹皮10 g，甘草15 g。水煎服，日1剂。2组均7 d为1个疗程，治疗3个疗程。结果：2组治疗后PI、RI明显低于本组治疗前(P<0.05)，观察组治疗后PI、RI明显低于对照组治疗后(P<0.05)。观察组妊娠率31.43%，对照组妊娠率17.14%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。说明安坤汤联合黄体酮胶囊可明显改善黄体功能不全性不孕患者子宫内膜血流灌注。补肾活血法可有效改善子宫内膜动脉血流，使子宫内膜容受胚胎的能力提高，增加妊娠率。

4 中医药对子宫内膜相关分子的影响

女性正常的生理过程中，子宫内膜是在卵巢类固醇激素的作用下周而复始进行连续增殖、分化、脱落、修复循环动态的变化[16]。申奏秦旋等[17]以健康SPF级昆明雌性小鼠60只，建立反复多周期促排卵小鼠模型(模型组)，中药组给予中药护卵汤治疗，药物组成：熟地黄10 g，生地黄10 g，沙参10 g，石斛10 g，山药10 g，莲子10 g，桑椹10 g，覆盆子10 g，菟丝子10 g，月季花10 g，莲子心3 g，肉苁蓉10 g，甘草3 g，文火煎煮3次，将3次煎液混合浓缩成1 g/mL的药液，灭菌，4 ℃保存，未使用药物的小鼠为正常对照(空白组)。结果：与模型组比较，孕2 d和孕5 d中药组小鼠子宫内膜雌激素受体(ER)蛋白、孕激素受体(PR)蛋白表达均增加，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)；与空白组比较，孕5 d中药组小鼠子宫内膜ER蛋白表达增加，差异有统计学意义(P<0.05)。说明护卵汤能够增加子宫内膜ER和PR蛋白的表达，提高临床妊娠率。江媚等[18]研究发现不同剂量二补助育汤(药物组成：补骨脂、骨碎补、桑寄生、续断、川牛膝、巴戟天、制何首乌、郁金、鸡血藤、葛根、升麻，中药低、中、高剂量组每日分别按0.213 g、0.427 g、0.853 g/20 g体质量的浓度灌服)、补佳乐、阿司匹林作用下小鼠子宫内膜分子生物学相关因子的改变情况。结果：阿司匹林组及补佳乐组白血病抑制因子(LIF)、ER、PR、整合素(ανβ3)表达明显低于中药中、低剂量组(P<0.05)。采用实时聚合酶链反应(RT-PCR)技术对比检测结果示：阿司匹林组及补佳乐组小鼠子宫内膜干细胞因子(SCF)mRNA及同源框基因10(HOXA10)mRNA明显低于中药中、低剂量组(P<0.05)。说明二补助育汤可优化子宫内膜，促进胚胎着床。

HOXA10与胚胎着床密切相关，正常生育期女性月经周期过程中HOXA10 mRNA及蛋白的表达水平在分泌期明显高于增殖期，在着床窗口期的表达最高，参与胚胎形成时期子宫发育及介导甾体类激素刺激下的子宫内膜功能分化、成熟和胚胎植入等生理过程[19-20]。高琦等[21]将75只雌性动情间期昆明小鼠随机分为5组，即正常组、模型1组、模型2组、治疗1组、治疗2组，各15只。模型1组予促排卵短方案，模型2组予促排卵长方案。治疗1组、治疗2组分别在模型1组、模型2组基础上予滋肾育胎丸治疗。结果：与模型1组和模型2组比较，治疗1组和治疗2组HOXA10 mRNA和蛋白水平表达均显著上调，空通气孔同源框2(EMX2)mRNA和蛋白水平表达均显著下降，滋肾育胎丸可通过上调HOXA10基因表达，调控下游靶基因EMX2的表达，优化子宫内膜蜕膜化过程，增加子宫内膜容受性。石玥等[22]将实验动物分为6组，建立小鼠胚泡着床障碍模型，研究发现，改良方组、二补助育汤组小鼠子宫内膜ανβ3、SCF mRNA、HOXA10 mRNA表达与模型组比较均明显增加(P<0.01，P<0.05)。二补助育汤及改良方均可提高子宫内膜容受性，以利于胚泡对子宫内膜的黏附，提高妊娠率。余晓芬等[23]研究滋肾育胎丸(51.2 g研钵研粉，配蒸馏水至320 mL，即160 mg/mL)对肾虚-薄型大鼠内膜容受性因子ανβ3及EMX2表达的影响，将42只雌性SD大鼠随机分为6组，即造模组、对照组、阿司匹林组、雌激素组，滋肾育胎丸低、高剂量组。结果：造模组ανβ3基因的相对表达量较对照组、阿司匹林组、雌激素组、滋肾育胎丸高剂量组、滋肾育胎丸低剂量组低(P<0.05)；滋肾育胎丸高剂量组ανβ3基因的相对表达量较其余各组高(P<0.05)。造模组的EMX2基因相对表达量较其余各组明显增高(P<0.05)。滋肾育胎丸高剂量组的EMX2基因相对表达量比其余各组的表达低(P<0.05)。说明滋肾育胎丸可能通过上调ανβ3及下调EMX2的表达，改善子宫内膜的容受性。用补肾法治疗子宫内膜过薄型不孕症疗效满意，并认为其能有效改善子宫微循环血量，促子宫内膜生长，改善子宫内膜的容受性，提高妊娠率。王磊等[24]将有规律动情周期的雌性小鼠75只随机分为正常组、模型组、中药组，各25只，中药组每日9:00灌胃安坤种子丸1.0 g/kg临床日用量的10倍，其余2组灌服等容量蒸馏水连续2个动情周期，于第3个动情周期开始雌雄鼠合笼，有阴栓者为妊娠第1 d，于妊娠第4 d 9:00正常组颈背部皮下注射0.9%氯化钠注射液，其余2组注射米非司酮溶液，造成胚泡着床障碍模型。颈椎脱臼处死小鼠，立即开腹取出子宫，观察组织形态学变化。结果：HOXA10在正常组、模型组、中药组中的表达分别为：7.66±1.03、2.37±0.59、6.37±1.59。研究表明安坤种子丸能提高HOXA10基因和蛋白表达水平，促进子宫内膜分泌性发育，提高子宫内膜容受性。

5 中医药验方对子宫内膜容受性的改善

陈萍等[25]以李灵芝主任补肾法为核心，以肾—天癸—冲任—胞宫轴协调调节为宗旨，从疏肝、健脾、活血各靶点着手，确立了以补肾填精调轴、疏肝活血益脾为基础的治法，临证收到了良好的效果。肾阳是囊胚生长的动力源泉，肾阴是胚胎发育的营养物质基础，肾阴阳充足，子宫内膜得以生长到合适的厚度。促进内膜生长，活血化瘀改善内膜微循环，提高子宫内膜容受性。正如《女科经纶》中曰“女子肾藏系于胎，若肾气亏损，便不能固摄胎元”，指出肾气亏虚，冲任虚弱则不能摄精成孕。张丽梅等[26]将130例黄体功能不全(LPD)患者随机分为2组。对照组65例予地屈孕酮片，在阴道B超监测到排卵后当日服用，20 mg/d，连续服用10 d。观察组65例内服加味五子衍宗丸，药物组成：覆盆子15 g，菟丝子15 g，枸杞子20 g，五味子5 g，车前子15 g(包煎)，山药20 g，当归15 g，紫河车15 g(研粉冲服)，桑椹20 g，墨旱莲20 g，黄芪30 g，路路通15 g，日1剂，每剂药物煎煮时间为30 min，煎煮2次，混合药液至400 mL，分早、晚2次服用，每个疗程连续服用28 d。结果：观察组治疗后子宫内膜增厚大于对照组，观察组PI和RI均低于对照组，2组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。A型子宫内膜比例观察组66.13%多于对照组32.25%(P<0.01)。说明对于肾虚精亏证LPD所致不孕患者，加味五子衍宗丸较地屈孕酮片能更好地改善子宫内膜容受性。朱月明等[27]通过对受试患者的子宫内膜厚度、子宫内膜下血流参考指标等数据进行分析，结果显示实验组(补肾中药+西药治疗)对改善不孕症患者子宫内膜容受性优于对照组(纯西药治疗)。说明接受补肾中药联合西药治疗的实验组患者，在子宫内膜容受性的疗效上明显优于纯西药治疗，并且补肾中药的使用可调整患者体质偏颇，提高患者的妊娠率。钟鹏程等[28]进行温肾活血方改善不孕症患者子宫内膜容受性的临床研究，证明了不孕症患者子宫内膜容受性“肾虚宫寒，瘀血凝滞”的病机，提示“温肾暖宫，补肾活血化瘀”法是中医治疗不孕症的有效方法。

小结IVF-ET成为不孕症患者的首要选择，但其妊娠成功率仅有30%～40%[29]。影响胚胎反复移植失败的原因主要是胚胎质量和子宫内膜容受性。文献研究显示，因胚胎质量导致着床失败的为1/3，而子宫内膜容受性导致的胚胎着床障碍约为2/3[30]。子宫内膜容受性降低受多种因素影响，包括子宫内膜过薄、子宫内膜息肉、子宫肌瘤、子宫发育不良、宫腔粘连、子宫内膜异位症、早发性卵巢功能不全(POI)、PCOS、输卵管积水及宫腔手术史等。评价子宫内膜容受性的标志有性激素、形态学标志、细胞因子及基因学指标，卵泡不断生长发育成熟，分泌E2，当E2达到200 pg/mL并持续48 h，对下丘脑和垂体产生正反馈作用，形成LH和FSH峰，两者共同作用，促进成熟卵泡排卵，良好的雌、孕激素水平维持子宫内膜的增生及分泌功能。子宫内膜的形态学标志包括子宫内膜的厚度、类型、血流，均可通过超声进行评价，子宫内膜具有一定的厚度是维持胚胎成功着床的基础，子宫内膜的类型为A型三线征意味着子宫内膜各层界线清晰、宫腔结构排列整齐，子宫内膜血供良好，维持子宫内膜的正常增殖及剥脱功能，改善宫腔血液循环。LIF对胚胎着床和妊娠有重要作用，LIF基因敲除的小鼠胚胎不能着床，外源性予LIF后，胚胎可以着床。ανβ3参与子宫内膜容受性的调节及胚胎植入过程。HOXA10对子宫内膜容受性和着床是必需的，在不孕妇女子宫内膜中HOXA10 mRNA的表达显著降低。目前对子宫内膜容受性的研究较多，通过超声评估子宫内膜的厚度及形态，经彩色多普勒超声观察子宫内膜血流，电镜检测胞饮突，免疫组化观察LIF、ανβ3的表达，Western Blot检测EMX2蛋白，RT-PCR检测卵泡中干细胞因子(SCF) mRNA、HOXA10 mRNA，目的是找到影响子宫内膜容受性的关键因素，进而对其进行调控，从而改善子宫内膜容受性，更好地治疗不孕症。目前对相关指标与子宫内膜容受性的关联的研究仍不确切，需进一步探索，但中医药对子宫内膜容受性的相关指标有调节作用，对子宫内膜容受性有改善作用，不孕症患者人数不断增多，IVF-ET成功率徘徊在较低水平，中医药疗法结合患者体质偏颇，使气血阴阳趋于平衡，对于子宫内膜过薄者，以滋阴补阳为大法使阴长阳生；对于子宫内膜未能呈现良好的三线征、为B或C型内膜者，以活血化瘀为大法，改善宫腔内环境；对于子宫内膜PI、RI较高者，子宫内膜血供减少，以活血疏肝理气为大法，改善子宫动脉血供。人体自身是一个平衡，西药强调单一治疗，而中医药从整体调治入手，近年来如何改善子宫内膜容受性，使其与受精卵同步发育，成为IVF-ET的瓶颈。中医药对子宫内膜容受性有正面效应，在改善女性生育力方面将发挥日益重要的作用，需要深入研究。

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10.3969/j.issn.1002-2619.2017.11.035

R322.6；R714.12

A

1002-2619(2017)11-1746-06

※ 项目来源：国家自然科学基金资助项目(编号:8140151023)

△ 通讯作者:河北中医学院附属医院妇科,河北 石家庄 050011

曹文(1992—)，女，硕士研究生在读，学士。研究方向：中医及中西医结合妇科内分泌及不孕疾病的研究工作。

2017-08-08)

董军杰)