急性DVT抗凝治疗致Ⅱ型肝素诱导血小板减少症一例

李光海，高文婷，宋志英，张望德

急性DVT抗凝治疗致Ⅱ型肝素诱导血小板减少症一例

李光海，高文婷，宋志英，张望德

目的 探讨急性下肢深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)患者抗凝治疗致Ⅱ型肝素诱导血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)的诊治要点。方法 回顾性分析1例急性DVT应用低分子肝素抗凝治疗致Ⅱ型HIT患者临床资料，并复习相关文献。结果 患者因急性DVT入院，下肢静脉彩色多普勒超声检查示左下肢股浅静脉至腘静脉血栓形成，给予低分子肝素5000 U每12 h 1次皮下注射，以及对症支持治疗。治疗后1周查血小板急剧减少至8×109/L，复查下肢静脉彩色多普勒超声示双下肢静脉广泛血栓形成，4Ts评分7分，排除其他可能致血小板减少病因，确诊为Ⅱ型HIT。立即停用低分子肝素及含肝素的封管液，改用阿加曲班抗凝治疗，血小板逐步恢复正常，血栓得到控制。出院后为预防血栓复发，予华法林继续抗凝治疗至少3个月。结论 Ⅱ型HIT病情凶险，4Ts评分结合抗体检测可协助诊断。一旦发生HIT，应立即停用肝素类药物，同时使用治疗剂量的替代抗凝药物是治疗本病的关键。

肝素；药物毒性；血小板减少；静脉血栓形成

肝素作为凝血酶Xa因子抑制剂可以同时在体内及体外发挥抗凝作用，因独特的抗凝效果，可广泛用于预防和治疗血栓性疾病。低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素，其体内半衰期约为普通肝素的8倍，抗凝血因子Xa活性是普通肝素的3倍。因低分子肝素的有效性、安全性和经济性，目前已成为治疗急性下肢深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)的首选药物[1]，然而其不良反应也已成为临床不可忽视的问题。除自发性出血外，肝素诱导血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)作为肝素抗凝治疗严重的不良反应，正逐渐被临床所重视。现报告1例DVT患者应用低分子肝素抗凝治疗诱发Ⅱ型HIT，以引起临床重视。

1 临床资料

男，78岁。因左下肢突发肿胀1周，加重1 d入院。患者1周前左下肢突发肿胀，加重1 d就诊我院。有2型糖尿病史2年，平素口服阿卡波糖控制血糖。查体：体温36.2℃，脉搏68/min，呼吸19/min，血压120/80 mmHg。心肺腹查体未见明显异常。左下肢明显肿胀，呈凹陷性水肿，左下肢皮色暗红，皮温明显高于对侧。左、右髌骨下缘12 cm处肢围分别为36 cm及32 cm；左、右髌骨上缘15 cm处肢围分别为44 cm及41 cm。下肢静脉彩色多普勒超声检查示左下肢股浅静脉至腘静脉血栓形成。查血常规、凝血四项无明显异常，D-二聚体5.05 mg/L(正常参考值<0.5 mg/L)。诊断：急性DVT。立即给予低分子肝素5000 U每12 h 1次皮下注射,并辅以常规活血、化淤等对症支持治疗。治疗后1周患者左下肢肿胀未缓解，且右下肢凹陷性水肿加重，复查血常规示血小板急剧减少，由入院时的125×109/L降至8×109/L，复查下肢静脉彩色多普勒超声示：双侧髂静脉至腘静脉，双侧大隐静脉及左侧小隐静脉和肌间静脉血栓形成。

2 结果

请血液内科、内分泌科及风湿免疫科等会诊，行红细胞沉降率、C-反应蛋白、抗心磷脂抗体、风湿及类风湿因子、骨髓穿刺等检查，结合患者病史，排除其他原因引起的血小板减少，考虑为HIT，因条件有限，未行HIT抗体检测，4Ts评分为7分，确诊为Ⅱ型HIT。立即停用低分子肝素(包括含肝素的封管液)，更换抗凝药物为阿加曲班10 mg每12 h 1次静脉滴注，同时给予地塞米松10 mg/d静脉注射，连用5 d。17 d后查血小板恢复至112×109/L，复查下肢静脉彩色多普勒超声示双下肢DVT得到控制，患者水肿症状明显减轻，病情缓解出院。考虑到患者血栓复发风险，出院后予华法林抗凝治疗，目前尚在随访期。

3 讨论

3.1 发病机制 HIT由Gollub和Ulin于1962年首先报道，是一种以血小板减少和血栓形成为主要特征的免疫性疾病，较为罕见，发病率约为1/5000[2-3]。HIT可分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型HIT较常见,为非免疫性反应,与肝素直接激活血小板使血小板聚集有关,患者血小板计数多大于100×109/L,极少显著降低，且可自行恢复，常无症状；Ⅱ型HIT则是免疫介导的综合征，肝素与血小板第4因子(PF4)结合作为免疫原，导致抗体(多为IgG)产生肝素-PF4-IgG免疫复合物，继之与血小板膜受体结合，使血小板激活、聚集、消耗，最终导致血小板减少[4]。另外，HIT抗体也能连接和激活血管内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞[5]，使它们组织因子表达，从而启动凝血过程，导致血栓形成[6]。文献报道，近50%确诊为HIT的患者发生血栓性疾病并发症，以DVT和肺栓塞最为常见，其次为外周动脉血栓形成和脑卒中，心肌梗死较为少见[7]。静脉或皮下注射等给药方式，甚至接触极少量肝素均可引发HIT。查阅我院近5年病案，本例为我院首次确诊的HIT患者，可能因HIT诊断较为复杂(需排除其他原因引起的血小板减少)，部分患者仅引起血小板减少而未形成新血栓，故未引起临床重视。

3.2 危险因素 Ⅱ型HIT发生风险取决于肝素类型、接受治疗方式、患者人群等。国外研究发现，普通肝素较低分子肝素更易发生Ⅱ型HIT，其发生率可达低分子肝素的10倍，接受普通肝素治疗7～10 d患者发病风险最高[7]。而国内一组研究数据表明，普通肝素治疗患者HIT发病率为2%～3%，使用低分子肝素治疗患者Ⅱ型HIT发病率约为1%[8]。此外，接受手术治疗患者较药物治疗患者更易发生Ⅱ型HIT，且大型手术治疗较小型手术治疗更易诱发HIT。另外，女性发生HIT的风险稍高于男性[7]，且HIT发病患者年龄偏大[8]。本例为老年男性DVT患者，近期无手术史，使用低分子肝素皮下注射抗凝治疗，但仍未避免HIT的发生，说明HIT的发生更依赖于患者对肝素的特异性免疫。

3.3 诊断方法 目前Ⅱ型HIT尚无明确的诊断标准，临床上主要依靠病史、血小板数量变化及症状来判断。Ⅱ型HIT的诊断基于启动肝素治疗后5～10 d血小板计数减少超过50%或发现血栓形成，并出现肝素依赖性血小板活化因子抗体。通常情况下Ⅱ型HIT患者血小板计数最低值为(40～80)×109/L，但也可能在正常范围，少数情况可降至20×109/L以下。另外，并非所有患者血小板降低幅度大于50%，约10%的HIT患者血小板降低幅度小于50%[7]。目前HIT抗体检测的阴性预测率为98%～99%，而阳性预测率仅为2%～15%，因此该方法不能单独用于Ⅱ型HIT的诊断[9-10]。

目前，临床上主要推荐采用4T评分系统结合HIT抗体检测结果来评估患有Ⅱ型HIT的可能性[11]。4T评分系统包括血小板降低幅度、血小板降低时间、血栓形成和其他引起血小板减少的原因4项指标，每项指标评分0～2分，累积分值越高，HIT可能性越大，6～8分为高危，4～5分为低危，0～3分为低危，总分小于4分，阴性预测率为97%～99%，总分为4～5分和6～8分的阳性预测率分别为10%～20%和40%～80%。4Ts评分低危或中危患者结合HIT抗体检测阴性可排除HIT诊断，而评分中危或高危患者结合抗体检测阳性，则表明患有Ⅱ型HIT的可能性极高[12]。HIT高危患者在发病4～14 d内应每2～3 d检测1次血小板[12]。另外，对于Ⅱ型HIT可能性极高或确诊患者，多普勒超声可排除亚临床DVT。

本例在使用低分子肝素数日后血小板计数急剧减少，同时伴有新发血栓形成，考虑可能为Ⅱ型HIT。因条件限制，未行HIT抗体检测，但该患者4Ts评分为7分，属于高危患者，排除抗磷脂综合征、输血后紫癜、原发性血小板减少性紫癜等其他可能致血小板减少病因，确诊为Ⅱ型HIT。

3.4 治疗体会 目前Ⅱ型HIT尚无特效治疗方法，临床上强调个体化治疗。一旦发现可疑HIT患者，应立即停用肝素以及含有肝素的封管液，必要时行血浆置换，清除HIT抗体。目前阿加曲班和达那肝素已批准用于治疗Ⅱ型HIT。阿加曲班为直接凝血酶抑制剂，通常用于重症患者，需要静脉注射，半衰期相对短，主要在肝脏代谢，可改善患者国际标准化比值并延长活化部分凝血酶原时间[13]。达那肝素为凝血酶依赖性Xa因子抑制剂，可通过静脉或皮下注射给药，半衰期较长，肾功能不全患者需调整剂量，但Ⅱ型HIT急性加重期患者较少使用。对于高度怀疑或确诊的Ⅱ型HIT患者，关键治疗措施为停止应用肝素类药物并启动治疗剂量的替代抗凝药物，预防剂量抗凝药物无法充分抑制大量凝血酶的产生。特别注意的是维生素K拮抗剂只能在Ⅱ型HIT患者症状缓解后(例如连续2次血小板计数超过150×109/L)方可使用，因为使用此类药物可能增加下肢坏疽的风险[6，14]。而且在维生素K拮抗剂治疗起效前，应重叠使用一种替代抗凝药物。此外，磺达肝葵钠[15-16]、比伐卢定、达比加群酯[17]、利伐沙班和阿哌沙班也可用于治疗Ⅱ型HIT，但尚需更多的临床研究论证[18]。因输注血小板可能增加血栓形成风险，Ⅱ型HIT患者应避免预防性血小板输注[7]。HIT合并血栓形成患者至少需要治疗3个月，但对于Ⅱ型HIT且无血栓形成患者，血小板恢复至稳定水平后的抗凝治疗时间尚未确定[19-20]。

本例确诊后立即停止使用低分子肝素(包括含肝素的封管液)，并启动阿加曲班替代抗凝治疗，患者血小板计数渐恢复，同时血栓得到控制，患者病情好转出院。为预防患者双下肢DVT复发，予维生素K拮抗剂华法林继续抗凝治疗至少3个月[21]。

综上，虽然Ⅱ型HIT发病率低，但必须引起临床医师的足够重视。Ⅱ型HIT重在早期监测，早期发现，早期治疗。对于使用肝素类药物治疗者均应在1周内监测血小板变化，当同时有新血栓形成或发生无法解释的肝素抵抗(需要增加肝素用量以维持正常的抗凝作用)时，应高度警惕Ⅱ型HIT发生，需行4Ts评分评估病情，有条件时应及时行HIT抗体检测，以及早确诊并治疗，避免严重不良后果。

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A Case Report of Type Ⅱ HIT Induced by the Anticoagulation Therapy

LI Guang-hai1, GAO Wen-ting1, SONG Zhi-ying1, ZHANG Wang-de2

(1. Department of Cardiac and Vascular Surgery, the First Affiliated Hospital of Baotou Medical College, Baotou， Inner Mongolia 014010, China; 2. Department of Vascular Surgery， Chaoyang Hospital Affiliated to Capital University of Medical Science, Beijing 100020， China)

Objective To investigate key points in diagnosis and treatment of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) induced by the anticoagulation therapy (DVT) of lower limbs. Methods Clinical data of one acute DVT of lower limbs patient with type Ⅱ HIT induced by anticoagulation therapy of low molecular heparin was retrospectively analyzed, and relevant literature was also reviewed. Results The patient was admitted for acute DVT. Doppler ultrasound showed that thrombosis was from left lower superficial femoral vein to the popliteal vein. The patient was subcutaneously injected with 5000 U low molecular heparin by one time for every 12 h and other supportive treatments. Platelet count rapidly reduced to 8×109/L after treatment for 1 week, and general thrombosis of both veins of lower extremities was found by rechecking doppler ultrasound, and 4Ts score was 7. Type Ⅱ HIT was confirmed after excluding other etiological factors of thrombocytopenia. Platelet count returned to normal levels gradually, and thrombosis was controlled after replacing the low molecular heparin and containing heparinic tube sealing fluid to Argatroban. Anticoagulation therapy with Warfarin continued for 3 months at least after discharge for preventing recurrence. Conclusion Type Ⅱ HIT is a very dangerous, and 4Ts scores combined with heparin dependent platelet antibody test can help the diagnosis. If HIT happens, heparin drugs should be discontinued immediately, and the therapeutic dose of anticoagulant drugs should be given at the same time. Those are the key points in treatment of type Ⅱ HIT.

Heparin； Drug toxicity; Thrombocytopenia; Venous thrombosis

北京市临床医学发展专项-扬帆计划(XMLX201610)

014010 内蒙古自治区 包头，内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院心脏血管外科(李光海、高文婷、宋志英)；100020 北京，首都医科大学附属北京朝阳医院血管外科(张望德)

张望德，E-mail:drwangde@Vip.sina.com

R973.2；R595

A

1002-3429(2017)01-0073-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.025

2016-07-27 修回时间：2016-10-24)