CYP2C19慢代谢患者应用伏立康唑致皮疹及黄视一例分析

连玉菲，刘洪涛，曹格溪，高海祥，韩晓雯

CYP2C19慢代谢患者应用伏立康唑致皮疹及黄视一例分析

连玉菲，刘洪涛，曹格溪，高海祥，韩晓雯

目的 探讨CYP2C19基因多态性与伏立康唑药物不良反应的相关性，为临床安全用药提供参考。方法 回顾性分析我院1例CYP2C19慢代谢型肺曲霉菌病患者应用伏立康唑后致皮疹、黄视的临床资料。结果 患者因慢性阻塞性肺疾病急性发作期入院，痰培养提示烟熏曲霉菌生长，诊断为肺曲霉菌病，给予伏立康唑200 mg(首剂400 mg)每日2次静脉滴注，治疗后感染症状明显缓解，但用药后3 d双下肢多处出现皮疹，视物模糊、黄视，排除皮肤、眼部器质性病变后，临床药师高度怀疑伏立康唑相关性药疹。停用伏立康唑并行CYP2C19基因检测。停药次日患者黄视消失，皮疹减轻。CYP2C19基因检测示CYP2C19*2*3纯合子突变(慢代谢型)。调整伏立康唑剂量为100 mg每12 h 1次，治疗3周，病情好转出院。结论 CYP2C19基因多态性是伏立康唑不良反应发生的重要原因之一。CYP2C19基因检测可用于伏立康唑不良反应的监护及个体化治疗方案的制定，为临床合理用药提供客观依据。

伏立康唑；基因型；药物毒性；疹；黄视；基因检测

近年来伏立康唑作为三唑类广谱抗真菌药物，在深部真菌病的治疗中应用较为广泛，但15%～30%的患者使用伏立康唑1周内较易出现皮疹、黄视、肝功能异常等不良反应[1-2]。研究表明，肝酶CYP2C19在伏立康唑的代谢过程中起着重要的作用，其基因型与伏立康唑疗效及不良反应发生密切相关[3-4]。河北省人民医院呼吸科近期收治的1例肺曲霉菌病患者使用伏立康唑后出现皮疹、黄视，经基因检测提示CYP2C19慢代谢型，在临床药师的指导下调整药物治疗方案，收到了较好的治疗效果，现报告如下。

1 临床资料

男，55岁。因间断咳嗽、咳痰8年余，加重伴喘憋3周，发热1 d入院。患者既往体健。8年前确诊为慢性阻塞性肺疾病，3周前受凉后再次发作，当地医院对症治疗后无明显好转，并出现发热，体温最高达38.1℃，转我院。查体：体温38.6℃，脉搏100/min，呼吸25/min，血压170/100 mmHg，脉搏氧饱和度0.84(未吸氧)。身高168 cm，体质量71 kg。双肺呼吸音粗，可闻及较多痰鸣音；心腹无异常。查血白细胞13.57×109/L，中性粒细胞0.791，C-反应蛋白(CRP)92.2 mg/L。胸部CT检查示：右肺下叶肺气肿并大片状浸润影，左肺中叶点片状浸润影。诊断：慢性阻塞性肺疾病急性加重期继发感染；高血压病2级。给予抗感染、扩张支气管、化痰等治疗。入院第5日患者仍发热，诉反酸、胃部烧灼感。痰涂片检查可见真菌菌丝；连续3 d痰培养提示有烟熏曲霉菌生长。补充诊断：肺曲霉菌病。加用伏立康唑200 mg(首剂400 mg)每日2次静脉滴注，奥美拉唑肠溶片40 mg每日2次口服。

2 结果

用药3 d后患者无发热，咳痰、气喘好转，但双下肢多处出现皮疹，视物模糊且黄视。查体：体温36.6℃。肺内湿性啰音明显减少。右前臂外侧及双下肢前外侧可见片状斑丘疹，呈粉红色，大小约7 cm×7 cm(右前臂)、10 cm×5 cm(左下肢)、10 cm×10 cm(右下肢)，压之不褪色，伴红肿，无出血及破溃。复查血白细胞11.32×109/L，中性粒细胞0.757，CRP 60.7 mg/L。请皮肤科、风湿免疫科、眼科及药剂科会诊，排除皮疹相关性疾病及眼部器质性病变，追问病史得知患者有花粉、鸡蛋过敏史。临床药师高度怀疑伏立康唑相关性药疹，建议：停用伏立康唑，并行CYP2C19基因检测。因条件限制，未行伏立康唑血药浓度检测。停药次日患者黄视消失，皮疹减轻，CYP2C19基因检测回报：CYP2C19*2*3纯合子突变(慢代谢型)。根据检测结果，临床药师给出个体化用药建议：①伏立康唑单次剂量调整为100 mg每12 h 1次；②针对消化道反流症状用药，将奥美拉唑调整为雷贝拉唑。按上述方案治疗3周，患者皮疹消失，痰涂片及培养转阴，复查胸部CT示浸润影较前明显吸收，病情好转带药出院。出院后建议继续予伏立康唑治疗3周，电话随访用药期间无不适。

3 讨论

3.1 发生原因与机制 伏立康唑因广谱、高效等特点，目前广泛应用于深部真菌病的治疗[5]。文献报道伏立康唑不良反应发生率为29.26%，其中37.1%的患者表现为皮疹，15.6%的患者表现为视觉改变、色觉改变和畏光等视觉相关性不良反应[6]。本例应用伏立康唑前无皮疹和视觉异常，用药后3 d出现皮疹及黄视，且停药次日症状明显缓解，并逐渐消失，症状与伏立康唑应用存在较明显相关性，因此伏立康唑药物不良反应诊断成立。分析不良反应发生原因可能与以下几点有关。

3.1.1 药物代谢基因突变：伏立康唑不良反应的发生与体内血药浓度密切相关[7-8]。研究显示，当伏立康唑血药浓度>4.8 μg/ml时容易发生药物不良反应[9]。伏立康唑体内代谢主要依靠CYP2C19酶，该酶存在基因多态性，是引起个体和种族间对同一药物表现出不同代谢能力，使血药浓度呈现显著个体差异的主要原因之一[10]。CYP2C19主要包括四种类型：①快代谢(extensive metabolizer， EM)型：CYP2C19*1/*1,此型患者对伏立康唑的代谢速率比正常人快3～5倍，进入体内的药物很快代谢为无活性成分排出体外，使有效血药浓度过低；②中间代谢(intermediate metabolizer， IM)型：CYP2C19*1/*2、*1/*3、*2/*17、*3/*17；③慢代谢(poor metabolizer, PM)型：CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3;④超快代谢(ultrarapid metablizer, UM)型：CYP2C19*1/*17、*1/*17″。PM与IM型人群对伏立康唑的代谢速率较慢，在服用等量药物时在体内蓄积，更容易发生药物不良反应[11-12]。该患者痰培养发现有烟熏曲霉菌生长，符合伏立康唑用药指征。患者用药后出现皮疹、黄视，行伏立康唑CYP2C19基因检测示CYP2C19*2*3(PM型)，表明患者对伏立康唑的代谢速率明显低于正常人，从而导致药物不良反应。

3.1.2 奥美拉唑与伏立康唑存在药物间相互作用：本例治疗期间出现反酸、胃部烧灼感，加用质子泵抑制剂(proton pump inhibition， PPI)对症治疗亦合理，但药物选择奥美拉唑，也在药物不良反应的发生中起到了一定作用。伏立康唑在体内主要经CYP2C19代谢失活，因此影响CYP2C19代谢的药物均可影响伏立康唑的血药浓度[12-14]。而PPI主要作用位点也为CYP2C19，PPI与CYP2C19的亲和力依次为奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑[15-16]。有研究表明，奥美拉唑与伏立康唑合用时，奥美拉唑的峰浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)分别增高116%和280%，伏立康唑的Cmax和AUC分别增高15%和41%[13]，这表明当PPI与伏立康唑合用时，使伏立康唑血药浓度明显升高，不良反应发生率升高，其中以奥美拉唑影响最为显著。而雷贝拉唑在体内主要经非酶途径代谢，CYP2C19只参与少部分酶途径代谢，在健康人体中，雷贝拉唑与华法林、茶碱类药物、地西泮、伏立康唑等其他经CYP450代谢的药物无显著性相互作用[14]。

3.1.3 过敏体质：患者发生不良反应后，追询病史了解到，有花粉、鸡蛋过敏史。吴穗初等[15]研究表明，与正常人群相比，过敏体质患者药物不良反应发生率可升高31.7%。原因是过敏体质患者使用易致敏药物时，可诱发免疫球蛋白E介导的速发型变态反应，释放一系列组胺、激肽等生物活性物质，引起平滑肌收缩，血管通透性增加，故而出现皮肤局部红肿、皮疹、哮喘、呕吐、腹痛等症状。

3.2 基因检测对个体化药物治疗的意义 近年来发现患者CYP2C19基因多态性与伏立康唑标准化血药浓度存在相关性，基因检测结果可为临床合理用药提供参考。CYP2C19共有5种双位点基因型组合，包括EM型的681GG-636GG、IM型的681GA-636GG和681GG-636GA以及PM型的681AA-636GG和681GA-636GA。研究显示，CYP2C19不同基因型3组间伏立康唑标准化血药浓度存在显著性差异；与EM型组相比，IM型和PM型组的稳态谷浓度和标准化血药浓度均有显著性升高，稳态谷浓度和标准化血药浓度为EM型组

本例伏立康唑相关CYP2C19基因检测结果为CYP2C19*2*3突变(PM型)，临床药师根据该基因型代谢及血药浓度特点，调整伏立康唑剂量，建议应用常规剂量的1/2(100 mg每12 h 1次)；并停用药物相互作用较明显的PPI奥美拉唑，换用对伏立康唑代谢影响较小的雷贝拉唑。调整治疗方案后3周，患者未再出现皮疹、黄视、肝功能异常等伏立康唑常见不良反应，且患者肺内感染明显好转。

综上，目前国内外对于深部真菌病均推荐伏立康唑为一线治疗药物，在漫长的抗真菌治疗过程中，临床药师可通过特殊职业视角，以精准化医学检测手段为依据，在治疗前常规测定伏立康唑相关代谢酶CYP2C19基因型，并根据患者不同代谢类型制定更有针对性的个体化治疗方案，避免过度治疗，并降低不良反应的发生。治疗期间，还应注意避免选择对伏立康唑代谢影响较明显的治疗药物，如奥美拉唑、氯吡格雷等，以确保伏立康唑抗真菌治疗的满意效果。如有条件，还可在治疗期间酌情检测伏立康唑血药浓度，更精准地调整治疗剂量。

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One CYP2C19 Poor Metabolizers Patient with Rash and Xanthopsia Induced by Voriconazole: a Case Report

LIAN Yu-feia， LIU Hong-taoa， CAO Ge-xia， GAO Hai-xiangb， HAN Xiao-wenb

( a. Department of Pharmacy, b. Department of Respiratory Medicine, Hebei General Hospital， Shijiazhuang 050051， China)

Objective To investigate the correlation between CYP2C19 genetic polymorphism and adverse drug reaction induced by Voriconazole in order to provide references for rational drug use. Methods Clinical data of CYP2C19 poor metabolizers and pulmonary aspergillosis one patient with rash and xanthopsia induced by Voriconazole was retrospectively analyzed. Results The patient was admitted for acute episode of chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary aspergillosis was found by sputum culture, and pulmonary aspergillosis was diagnosed, so the patient was treated with Voriconazole (200 mg, ivgtt, 2 times/d, and double dose for first time). Infection symptom was relieved apparently, but a series of symptoms such as skin rash in both lower extremities, cloudy vision and xanthopsia were found after 3 days of medication. Clinical pharmacists highly suspected that the patient had drug eruptions induced by Voriconazole after excluding organic disease of skin and eyes, and therefore Voriconazole was stopped, and genotype of CYP2C19 was tested for the patient. Xanthopsia was disappeared, and skin rash was relieved on the next day after stopping medication. Gene test showed that CYP2C19*2*3 homozygote mutation (poor metabolizer), so Voriconazole dose was adjusted to 100 mg (ivgtt, 2 times/d) subsequently. Patient was discharged after condition improvement by 3 weeks of therapeutics. Conclusion CYP2C19 gene polymorphism is one of important reasons of adverse reactions occurrence induced by Voriconazole, and therefore it can be used to detect Voriconazole adverse reactions, make individualized treatment plan and provide an objective basis for rational drug use in clinic.

Voriconazole; Genotype; Drug toxicity; Exanthema; Xanthopsia； Genetic testing

050051 石家庄，河北省人民医院药学部(连玉菲、刘洪涛、曹格溪)，呼吸科(高海祥、韩晓雯)

韩晓雯，电话：15931180282；E-mail:15931180282@163.com

R394.2；R595

A

1002-3429(2017)01-0076-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.026

2016-07-18 修回时间：2016-10-27)