经内镜逆行性胰胆管造影术后并发症的防治进展

白晓庆， 黄 华， 张映媛， 康祚昌

昆明医科大学第二附属医院消化内科，云南 昆明 650101

经内镜逆行性胰胆管造影术后并发症的防治进展

白晓庆， 黄 华， 张映媛， 康祚昌

昆明医科大学第二附属医院消化内科，云南 昆明 650101

目前经内镜逆行性胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)是诊治胆胰疾病最常用的方法之一。与外科手术相比，具有创伤小、恢复快、花费少等优点。但作为一项侵入性操作，其不可避免地会出现一系列并发症如术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)、胆管炎、出血及穿孔等，这些不良反应使得ERCP的应用受到了一定的限制。本文就ERCP术后并发症的防治进展作一概述。

经内镜逆行性胰胆管造影；术后并发症；ERCP术后胰腺炎；胆管炎；出血；穿孔

随着经内镜逆行性胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)的广泛应用，其术后并发症也越来越受到人们的重视。ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)作为最常见的并发症之一，有文献报道其发病率为1%～10%，对于高危患者可达30%，故加强预防显得尤为必要[1]。而其他并发症如穿孔发生率虽然很低(0.39%)，但病死率却高达7.8%，同样需引起我们的重视[2]。近年来为减少ERCP术后并发症的发生，国内外学者进行了大量的实验研究，其中以胰腺炎的报道最多，而胆管炎、出血和穿孔则相对较少。本文就ERCP术后并发症的防治进展作一概述。

1 ERCP术后并发症—胰腺炎

1.1 PEP诊断 目前对PEP的诊断仍采纳Cotton标准，即患者在行ERCP术后最新出现的腹痛等急性胰腺炎症状，伴血淀粉酶超过正常上限的3倍以上且持续时间在24 h以上者[3]。

1.2 PEP的发病机制及危险因素 PEP发生的原因目前尚无明确结论，很多因素都可能影响到胰液引流，激活某些因子而导致胰腺组织损伤。如内镜操作导致的乳头机械性损伤、注入造影剂的化学损伤、电刀切开的热损伤及肠道细菌的感染等。

PEP的危险因素可分为患者、操作相关因素两方面。最新两项系统评价均将女性、胰腺炎或PEP病史、Oddi括约肌功能障碍(SOD)、内镜下括约肌切开(EST)、括约肌预切开列为PEP的危险因素[4-5]。此外，年龄、胰腺导管内乳头状黏液瘤、置管困难、非预防性的胰管支架放置等也是导致PEP发生的可能因素。虽然女性常被认为是PEP发生的危险因素，但因SOD患者基本上是女性，故很难将其作为一个独立的危险因素。另外，最新研究显示胰岛素抵抗的存在和肥胖患者皮下脂肪组织过多也可能是PEP发生的重要危险因素[6-7]。

1.3 PEP的预防

1.3.1 PEP的药物预防：(1) 抗炎药物：这类药物主要有非甾体抗炎药(NSAID)、抗氧化剂、类固醇和抗生素等。

近年来研究显示,NSAID用于PEP预防的疗效较为显著，且使用方便、价格低廉。一项关于PEP药物预防的系统评价更是认为只有经直肠使用NSAID可建议用于临床，且尤其适合有PEP高危因素的患者[8]。刘迎春等[9]的Meta分析显示，预防使用NSAID可降低PEP、高淀粉酶血症的发生率，但尚不能减少ERCP术后2 h、24 h血淀粉酶的含量。在探讨NSAID具体的药物及给药措施上，Sajid等[10]Meta分析认为NSAID可降低PEP发生风险，且直肠给药效果更好，在降低PEP发生率方面，双氯芬酸(55%)比吲哚美辛(41%)更加有效，NSAID的ERCP术后使用(55%)比术前使用(48%)效果更显著。Rustagi等[11]Meta分析则表明吲哚美辛无明显效果，而双氯芬酸和伐地考昔可显著降低PEP发生率，且只有直肠给药方式疗效显著，但对于男性、SOD或胰管造影剂注射的PEP患者NSAID效果并不明显。

理论上由于氧化应激和自由基可使胰腺炎患者的十二指肠液和血流量增加，故行抗氧化措施有助于抑制炎症的进展。但最新一项Meta分析表明抗氧化剂的使用并不能有效降低PEP的发生率[12]。既往认为抗生素可用于预防PEP，但现在多认为其对PEP的预防是无效的。而鉴于类固醇的不良反应明显，故很少应用。

(2)蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂可阻止胰酶的内激活这一PEP发生的关键步骤，从而降低PEP的发生率。此前曾有研究认为足量的乌司他丁及快速注入大剂量的加贝酯(≥150 000 U)可预防PEP的发生[13]。然而，最近有Meta分析在比较三种蛋白酶抑制剂时表明萘莫司他可降低PEP的发生率，但加贝酯和乌司他丁在预防PEP方面并无明显作用[14]。作为蛋白酶抑制剂的新型药物萘莫司他，与加贝酯相比，其半衰期更长，效力更强。Yu等[15]Meta分析显示，萘莫司他可明显降低低危或高危患者轻、中度PEP的发生率，且与对照组相比，无论剂量是20 mg还是50 mg疗效均显著，但其不能降低重度PEP和ERCP术后高淀粉酶血症的发生风险。

(3)减少胰酶分泌的药物：生长抑素及其类似物奥曲肽在抑制胰腺外分泌功能方面有很好的疗效，可减轻胰腺的自身消化且兼有抗炎和保护细胞的功能，故起到预防PEP的作用。在讨论生长抑素具体的使用方法时，Zhao等[16]发现ERCP术前1 h使用生长抑素(0.25 mg/h，24 h)可降低高危患者PEP的发生率，但对于低危患者无明显作用，且术后立即使用同样剂量的生长抑素对于低危或高危患者均不能减少PEP的发生。最新一项Meta分析则认为虽然短期的生长抑素使用不能减少PEP的发生，但单剂量或长期的生长抑素可降低PEP的发生率，且生长抑素能减少ERCP术后高淀粉酶血症的发生[17]。

(4)降低Oddi括约肌压力的药物：硝酸甘油具有很强的松弛平滑肌作用，可快速将Oddi括约肌压力降到基础水平，促使胰液顺利引流。Bang等[18]Meta分析认为硝酸甘油可有效降低PEP的发生率，但也会增加患者出现低血压及头痛的风险。同时，2014年欧洲胃肠内窥镜检查术学会(ESGE)认为舌下含服硝酸甘油可能有助于预防PEP，而外用肾上腺素可能对单纯的诊断性PEP预防有效，但其没有推荐硝酸甘油和肾上腺素的具体给药方式[19]。

1.3.2 PEP的操作预防：(1)胰管支架：最新一项Meta分析显示在把握好放置胰管支架适应证的情况下，胰管支架是预防PEP安全有效的方法，且可减少术后高淀粉酶血症的发生[20]。但对于存在乳头口狭窄或胰管迂曲的患者，胰管支架的放置是很困难的，且一旦置管失败还可诱发PEP，故其选择仍需慎重[21]。关于支架选择方面，有Meta分析显示，5号支架在预防PEP方面优于3号支架，且认为胰管支架的直径选择比型号和有无凸缘更重要[22]。

(2)括约肌切开：以往认为预切开会增加PEP的风险，但这往往与困难插管也有关系。最新Meta分析表明，与持续的反复插管相比，早期行括约肌预切开并不增加PEP风险，且由经验丰富的内镜师操作时，早期的预切开术还可降低PEP发生率，提高首次插管成功率[23]。同时，有研究在比较三种预切开方法时发现，相比于经胰十二指肠乳头括约肌切开术(EST)和针状刀乳头括约肌切开术(NKP)，内镜下十二指肠乳头切开(SPF)可明显降低PEP发生率，而关于ERCP术后出血和穿孔的发生率三者间无明显差异[24]。

(3)内镜下鼻胆管引流(ENBD)：鼻胆管引流可使胰管流出通道顺畅，避免胆汁、胰液和造影剂的逆流，防止PEP的发生。国内一项Meta分析显示，作为一种简便且有效的方法，ENBD可预防PEP和ERCP术后高淀粉酶血症的发生[25]。同时，内镜下乳头括约肌球囊扩张术(EPBD)作为PEP发生的相关因素，研究显示在EPBD之后放置ENBD可有效防止PEP的发生，并推荐常规使用[26]。

(4)导丝辅助插管：有Meta分析显示，与传统的造影剂辅助插管相比，导丝辅助插管可减少PEP发生风险并增加首次插管成功率，推荐将其作为一线的插管技术使用[27]。导丝辅助插管有单导丝和双导丝两种，双导丝法不仅要向胆管中置入导丝，还需放置胰管导丝。胰管导丝可避免插管误入胰管，减少造影剂的使用量以减少PEP的发生。不过最近有研究[28]认为胆总管置管困难的患者单独使用胰管导丝会增加PEP发生风险，而在胰管导丝操作后预防性置入胰管支架则可减少PEP发生。

2 ERCP术后并发症—胆管炎

2.1 发生机制 胆管炎发生的原因有以下方面：在行ERCP时胆道内的屏障机制被破坏，加之注射造影剂过多或胆管阻塞，使得胆管压力升高,胆汁内细菌逆流进入血液；ERCP操作时间过长或消毒不严格；梗阻因素未解除如胆管结石未取尽致胆汁引流不畅；ERCP的部分操作如反复插管、EST等损伤了Oddi括约肌的功能。

2.2 预防 加强内镜医师技术培训及对危险因素的认识，规范操作，严格消毒操作器械、低压匀速注射造影剂，尽量缩短操作时间，同时严格掌握ERCP的适应证和禁忌证，从而减少ERCP术后胆管炎的发生。在选用造影剂方面，Sud等[29]发现对恶性肝门部胆管梗阻的患者使用空气胆管造影和造影剂一样安全有效，并可降低ERCP术后胆管炎发生风险。另外，吴胜等[30]认为ENBD对存在ERCP术后胆管炎危险因素患者能有效预防胆管炎的发生，而对于肝门部恶性胆道梗阻者则无明显预防作用。同时，Yang等[31]也发现对EST反复取石的患者行ENBD可缩短住院时长，降低ERCP术后胆管炎的发生率。

3 ERCP术后并发症—出血

ERCP导致的出血多与EST相关，为减少出血发生应注意以下方面：避免对凝血功能障碍或术前3 d行抗凝治疗的患者行EST；EST的切口位置控制在10～11点方向为宜，切割不宜太快，切口不要太大；对于直径<1.0 cm的结石，选用EPBD代替EST，且选择适宜的柱状球囊匀速扩张至略大于结石直径的程度即可；针对较大的结石采取少量分次取石。

ERCP术后出血的一线治疗是内镜下止血，内镜治疗无效者可行介入栓塞或外科手术治疗。其中，全覆膜自膨式金属支架(FCSEMS)可用于其他内镜治疗方法无效的难治性出血，一项研究对经气囊压迫、肾上腺素注射、钳夹等技术单一或联合处理均不能有效控制出血的11例患者，置入FCSEMS后患者全部成功止血，支架放置时间为5～10 d且均顺利取出，但操作难度高，费用昂贵，且可能发生支架移位[32]。同时，Canena等[33]分析了25例短期置入FCSEMS的患者，其中难治性胆漏17例，难治性EST术后出血4例，穿孔4例，所有患者均获治愈且无支架相关并发症。

4 ERCP术后并发症—穿孔

穿孔是ERCP最严重的并发症，以十二指肠穿孔最常见且多见于行括约肌切开的患者。但因穿孔在后腹膜，早期诊断非常困难，故对疑有穿孔者重复CT检查行动态观察很有必要。及时的诊断和干预对穿孔的预后非常关键，保守治疗主要有禁食、胃肠减压、抗感染治疗和内镜闭合等。其中，内镜闭合方法有纤维蛋白胶、圈套器、钛夹以及over-the-scope clip金属夹系统等。Vezakis等[2]认为StapferⅠ型穿孔宜早期手术修复，至少要行内镜下的封闭；Ⅱ型穿孔应先行非手术治疗，因其有79%的成功率；非手术治疗对于Ⅲ型穿孔的所有患者是足够的。在治疗Ⅱ型穿孔方面，最新研究显示保守措施联合FCSEMS较单独保守治疗更有优势，且可减轻患者痛苦、降低白细胞数量和缩短住院时长[34]。

5 结论

目前，对于PEP预防有明确疗效的有经直肠NSAID给药和放置胰管支架，其他措施有待进一步证实。ENBD对于预防胆管炎的发生是一较有效的方法，而FCSEMS置入是最近报道可用于出血和穿孔的一种较有效的治疗措施。总之，做好术后并发症的防治措施对于提高ERCP诊治的安全性尤为必要。另外，最近快速发展起来的磁共振胰胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)，作为一项非侵入性技术无需造影剂和电离辐射，且时间短无并发症，随着硬件设施的进步有望替代诊断性ERCP而大大减少ERCP术后并发症[35]。

[1]Parsi MA. NSAIDs for prevention of pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography: Ready for prime time? [J]. World J Gastroenterol, 2012, 18(30): 3936-3937.

[2]Vezakis A, Fragulidis G, Polydorou A. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography-related perforations: diagnosis and management [J]. World J Gastrointest Endosc, 2015, 7(14): 1135-1141.

[3]Cotton PB, Lehman G, Vennes J, et al. Endoscopic sphincterotomy complications and their management: an attempt at consensus [J]. Gastrointest Endosc, 1991, 37(3): 383-393.

[4]Ding X, Zhang FC, Wang YJ. Risk factors for post-ERCP pancreatitis: a systematic review and meta-analysis [J]. Surgeon, 2015, 13(4): 218-229.

[5]Chen JJ, Wang XM, Liu XQ, et al. Risk factors for post-ERCP pancreatitis: a systematic review of clinical trials with a large sample size in the past 10 years [J]. Eur J Med Res, 2014, 19(1): 1-7.

[6]Fujisawa T, Kagawa K, Hisatomi K, et al. Obesity with abundant subcutaneous adipose tissue increases the risk of post-ERCP pancreatitis [J]. J Gastroenterol, 2016, 51(9): 931-938.

[7]Koksal AR, Boga S, Alkim H, et al. Insulin resistance as a novel risk factor for post-ERCP pancreatitis: a pilot study [J]. Dig Dis Sci, 2016, 61(8): 2397-2405.

[8]Kubiliun NM, Adams MA, Akshintala VS, et al. Evaluation of pharmacologic prevention of pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography: a systematic review [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13(7): 1231-1239.

[9]刘迎春, 谭诗云, 王晓凡, 等. 非甾体类抗炎药预防内镜下逆行性胰胆管造影术后胰腺炎的Meta分析[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2015, 24(6): 651-656. Liu YC, Tan SY, Wang XF, et al. The role of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the prevention of post-ERCP pancreatitis: a Meta analysis [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2015, 24(6): 651-656.

[10]Sajid MS, Khawaja AH, Sayegh M, et al. Systematic review and meta-analysis on the prophylactic role of non-steroidal anti-inflammatory drugs to prevent post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis [J]. World J Gastrointest Endosc, 2015, 7(19): 1341-1349.

[11]Rustagi T, Njei B. Factors affecting the efficacy of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in preventing post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis: a systematic review and Meta-analysis [J]. Pancreas, 2015, 44(6): 859-867.

[12]Fuentes-Orozco C, Dávalos-Cobián C, García-Correa J, et al. Antioxidant drugs to prevent post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis: What does evidence suggest? [J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(21): 6745-6753.

[13]Zhang Z, Yang N, Zhao G, et al. Preventive effect of ulinastatin and gabexate mesylate on post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis [J]. Chin Med J (Engl), 2010, 123(18): 2600-2606.

[14]Yuhara H, Ogawa M, Kawaguchi Y, et al. Pharmacologic prophylaxis of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis: protease inhibitors and NSAIDs in a meta-analysis [J]. J Gastroenterol, 2014, 49(3): 388-399.

[15]Yu G, Li S, Wan R, et al. Nafamostat mesilate for prevention of post-ERCP pancreatitis: a meta-analysis of prospective, randomized, controlled trials [J]. Pancreas, 2015, 44(4): 561-569.

[16]Zhao LN, Yu T, Li CQ, et al. Somatostatin administration prior to ERCP is effective in reducing the risk of post-ERCP pancreatitis in high-risk patients [J]. Exp Ther Med, 2014, 8(2): 509-514.

[17]Qin X, Lei WS, Xing ZX, et al. Prophylactic effect of somatostatin in preventing Post-ERCP pancreatitis: an updated meta-analysis [J]. Saudi J Gastroenterol, 2015, 21(6): 372-378.

[18]Bang UC, Nøjgaard C, Andersen PK, et al. Meta-analysis: nitroglycerin for prevention of post-ERCP pancreatitis [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 29(10): 1078-1085.

[19]Dumonceau JM, Andriulli A, Elmunzer BJ, et al. Prophylaxis of post-ERCP pancreatitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guideline-updated June 2014 [J]. Endoscopy, 2014, 46(9): 799-815.

[20]Fan JH, Qian JB, Wang YM, et al. Updated meta-analysis of pancreatic stent placement in preventing post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis [J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(24): 7577-7583.

[21]Saritas Ü, Üstündag Y, Baron TH. Prevention of post-ERCP pancreatitis [J]. Turk J Gastroenterol, 2011, 22(5): 449-463.

[22]Afghani E, Akshintala VS, Khashab MA, et al. 5-Fr vs. 3-Fr pancreatic stents for the prevention of post-ERCP pancreatitis in high-risk patients: a systematic review and network meta-analysis [J]. Endoscopy, 2014, 46(7): 573-580.

[23]Sundaralingam P, Masson P, Bourke MJ. Early precut sphincterotomy does not increase risk during endoscopic retrograde cholangiopancreatography in patients with difficult biliary access: a meta-analysis of randomized controlled trials [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13(10): 1722-1729.

[24]Katsinelos P, Gkagkalis S, Chatzimavroudis G, et al. Comparison of three types of precut technique to achieve common bile duct cannulation: a retrospective analysis of 274 cases [J]. Dig Dis Sci, 2012, 57(12): 3286-3292.

[25]朱端权, 王运兵, 龚建平. 鼻胆管引流预防内镜逆行胰胆管造影术后高淀粉酶血症及胰腺炎疗效的 Meta 分析[J]. 实用医学杂志, 2015, 31(17): 2873-2876.

[26]Xu X, Dai J, Qian J, et al. Prevention of pancreatitis after papillary balloon dilatation by nasobiliary drainage: a randomized controlled trial [J]. Dig Dis Sci, 2015, 60(4): 1087-1091.

[27]Tse F, Yuan Y, Moayyedi P, et al. Guide wire-assisted cannulation for the prevention of post-ERCP pancreatitis:a systematic review and meta-analysis [J]. Endoscopy, 2013, 45(8): 605-618.

[28]Tse F, Yuan Y, Bukhari M, et al. Pancreatic duct guidewire placement for biliary cannulation for the prevention of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) pancreatitis [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2016, (5): CD010571.

[29]Sud R，Puri R，Choudhary NS, et al．Air cholangiogram is not inferior to dye cholangiogram for malignant hilar biliary obstruction: A randomized study of efficacy and safety [J]．Indian J Gastroenterol, 2014, 33(6): 537-542.

[30]吴胜, 李界明, 张伟杰, 等. 鼻胆管引流防治经内镜逆行胰胆管造影术后胆管炎的临床研究[J]. 中国内镜杂志, 2010, 16(7): 678-681. Wu S, Li JM, Zhang WJ, et al. Clinical investigation of ENBD for prevention and treatment of post-ERCP cholangitis [J]. China Journal of Endoscopy, 16(7): 678-681.

[31]Yang J, Peng JY, Pang EJ, et al. Efficacy of endoscopic nasobiliary drainage for the prevention of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis and cholangitis after repeated clearance of common bile duct stones: experience from a Chinese center [J]．Dig Endosc, 2013, 25(4): 453-458.

[32]Itoi T, Yasuda I, Doi S, et al. Endoscopic hemostasis using covered metallic stent placement for uncontrolled post-endoscopic sphincterotomy bleeding [J]. Endoscopy, 2011, 43(4): 369-372.

[33]Canena J, Liberato M, Horta D, et al. Short-term stenting using fully covered self-expandable metal stents for treatment of refractory biliary leaks, postsphincterotomy bleeding, and perforations [J]. Surg Endosc, 2013, 27(1): 313-324．

[34]Odemis B, Oztas E, Kuzu UB, et al. Can a fully covered self-expandable metallic stent be used temporarily for the management of duodenal retroperitoneal perforation during ERCP as a part of conservative therapy? [J]. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech, 2016, 26(1): e9-e17.

[35]Hossary SH, Zytoon AA, Eid M, et al． MR cholangiopancreatography of the pancreasand biliary systerm: a review of the current applications [J]. Curr Probl Diagn Radiol, 2014, 43(1): 1-13.

(责任编辑：李 健)

Progress of prevention and treatment of complications after endoscopic retrograde cholangiopancreatography

BAI Xiaoqing, HUANG Hua, ZHANG Yingyuan, KANG Zuochang

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650101, China

At present, endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) is one of the most common used methods for diagnosis and treatment in biliopancreatic diseases. Compared with surgery, it has advantages of smaller trauma, fast recovery and less cost and so on. However, as an invasive procedure, it inevitably has a series of complications such as post-ERCP pancreatitis (PEP), cholangitis, hemorrhage and perforation and so on. These adverse reactions limit the application of ERCP. This article reviewed the progress of prevention and treatment of complications after ERCP.

Endoscopic retrograde cholangiopancreatography; Postoperative complication; Post-ERCP pancreatitis; Cholangitis; Hemorrhage; Perforation

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.07.031

白晓庆，硕士研究生，研究方向：ERCP的临床应用研究。E-mail: 1416023928@qq.com

黄华，主任医师，硕士生导师，研究方向：ERCP的临床应用研究。E-mail: hhtrq@163.com

R575.7；R576

A

1006-5709(2017)07-0837-04

2016-08-06