非酒精性脂肪性肝病相关肝纤维化及其组织学量化分析

汪 艳， 侯金林

(器官衰竭防治国家重点实验室， 广东省肝纤维化工程技术研究中心， 南方医科大学 肝病研究所，南方医科大学南方医院 感染内科暨肝病中心， 广州 510515)

非酒精性脂肪性肝病相关肝纤维化及其组织学量化分析

汪 艳， 侯金林

(器官衰竭防治国家重点实验室， 广东省肝纤维化工程技术研究中心， 南方医科大学 肝病研究所，南方医科大学南方医院 感染内科暨肝病中心， 广州 510515)

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 正逐渐成为慢性肝病肝纤维化发生的首要原因。组织学肝纤维化可能是目前对NAFLD预后进行判断的最重要独立影响因素。NAFLD相关肝纤维化在肝病进展中具有与其“代谢性”病生机制紧密相关的特征：其发生发展与肥胖、代谢综合征相关危险因素、年长等主要因素显著相关；其组织学分布、变化特征以及与其他组织学特征的关联性也不同于其他主要肝病。在已有组织学评价标准的基础上，准确量化分析NAFLD相关肝纤维化对于疾病分层、疗效观察以及新型诊疗工具研发可能具有研究和应用价值。

非酒精性脂肪性肝病； 肝硬化； 组织学

纤维化发生是慢性肝组织损伤与再生修复的基础通路之一。各种病因相关的损伤机制如果持续发生，在组织水平常常表现为总体上的肝纤维化进展。在慢性肝损伤的患病率方面，随着30年来全球性肥胖人群比例、胰岛素抵抗和代谢综合征患病率不断攀升，以及饮食结构、热量过度摄入和日常活动方式的明显改变[1]，非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 在普通人群中所占比例呈现平行持续性升高的趋势[2]。NAFLD目前已经成为全球慢性肝病的主要病因，在发达地区也已成为肝硬化、肝癌和肝移植的主要病因[3-5]。不仅于此，最新一项基于美国成年普通人群数据和已知自然史特征的流行病学模型预测，NAFLD在该地区产生的疾病负担从目前到2030年还将呈指数式增加[6]。因此可以预见，NAFLD正在成为肝纤维化发生的首要病因。

另一方面，至今关于NAFLD病机研究的数据提示，NAFLD存在由代谢、内分泌、人口学、遗传、环境等复杂交错的可能病机基础[7]；再加上往往同时进展的心血管、代谢综合征、胰岛素抵抗、慢性肾病等重要肝外疾病的相互作用[8]，及时判断NAFLD进展对于临床实践仍存在一定挑战[7,9]。就此，纤维化进展作为慢性肝组织损伤的机制性特征，可能会较其他主要慢性肝病(如病毒性肝炎)具有更加突出的诊断和预后价值，以助于推动临床实践。事实上，肝纤维化自然史及诊断在NAFLD临床研究和实践中也一直占有重要地位[10-11]。本文将依据近年来重要临床研究数据，就肝纤维化在NAFLD自然史的作用和发生特点，以及肝纤维化评价方式和特点等内容进行论述。

1 肝纤维化与NAFLD自然史

慢性肝病的临床重要性与其患病率和自然史数据有密切关系。NAFLD在普通人群的平均患病率可能已高达25%[2,12]，其自然史数据无疑对于临床诊疗资源分配和公共卫生政策制订具有重要参考价值。NAFLD目前公认的基本诊断标准是：在排除过量饮酒、药物、病毒感染、遗传病等病因前提下，不少于5%的肝细胞出现脂肪变的病理改变[10-11]。进一步主要依照组织病理学分型，NAFLD又分成单纯脂肪变(nonalcoholic fatty liver, NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，以及相关肝硬化和肝癌等具有不同临床意义的特征表型[13]。NAFLD自然史正是基于这些概念的相关表型和临床肝病进展的随访观察。

NAFLD的肝病自然史研究至今所体现出的该疾病特点可以概括为：庞大的人群基数、复杂难料的演变过程以及慢且长的进展周期。由于检测手段以及观察对象的人口学特征和共存特殊病理状态不同，自然史数据常常存在较大的数值变化范围。首先，在一般成年人群中NAFL患病率约为5%～35%和NASH 约为3%～10%[14-15]。而在NAFL、NASH和正常肝组织表型之间同时存在进展和缓解的可能，如基于组织学数据的研究报道[16-17]，在3～5年间约13%～15% NAFL和4%～11% NASH会出现病情逆转恢复到正常肝组织 ，约44%～62% NAFL在3～7年间进展成NASH，而约11%～23% NASH在3～5年会变为NAFL。NAFLD肝纤维化阶段也是如此，在5～14年间约10%～30%出现严重肝纤维化或肝硬化[15,17-19]，而其中部分病例，如有报道为26%[16]，又会出现自发纤维化逆转[16,20]。但是随着疾病逐渐加重，40%～60%肝硬化约经过10年可以出现肝功能失代偿[21-22]。且目前已知，无论肝硬化还是非肝硬化的NAFLD都有可能出现原发性肝细胞癌，估约0.5～0.9例/千人年[18,23]。但也许肝硬化阶段较非肝硬化阶段仍是NAFLD相关肝细胞癌发生的更重要伴随因素，例如其报道发生率在肝硬化阶段为2%～13%/3～7年，非肝硬化阶段为0.25%/5年[23,25-26]。NAFLD相关死亡危险率相较正常普通人群为1.3～1.7，其主要影响因素是心血管疾病，第三位影响因素为肝脏相关事件[15,18]。

因此研究者们希望了解，在以上自然史过程中究竟有哪些优质预测因素可以帮助发现高危险度的NAFLD个体。关于这个问题2015年至今有多篇设计突出的数据报道。其中一项研究[27]分析了来自国际多中心连续纳入的619例NAFLD患者的基线组织学和其对应平均12.6年随访结果的回顾性数据。研究中NAFLD的纳入标准是基于影像学诊断肝脂肪样变并伴有ALT持续高于正常值标准。该研究采用了目前普遍使用的NASH临床研究网络 (NASH clinical research network, NASH CRN) 组织学诊断指标[13]进行分析，发现主要肝脏相关事件，如肝移植、全因死亡等的危险率在NASH和非NASH观察对象之间没有显著差异，而在有肝纤维化和无肝纤维化的观察对象之间则有显著差异，前者显著高于后者。并且，这些主要终点事件的危险率在轻中重NAFLD活性评分 (NAFLD activity score, NAS) 等级之间也没有显著差异，但是会随着纤维化分级增加不断上升[27]。因此结论是：组织学肝纤维化可能是NAFLD自然史中最重要的独立预测因素，该作用似乎与NASH分型诊断没有关系。近期另有一项来自瑞典的研究[28]对其团队长期建立的组织学证实NAFLD队列的646例观察对象的平均20年随访主要终点事件，以当地普通人群对应数据为参照，进行了回顾性配对分析。研究者发现，出现肝纤维化会增加主要终点事件的危险度，并且危险度会随纤维化严重程度提高而上升，而NASH诊断则对此没有显著性影响。值得一提的是，在此之前，该团队系列研究中另一项类似设计的229例组织学诊断NAFLD患者自然史数据分析也曾得出与此结论一致的发现[18]。事实上，关于纤维化程度与病死率的“量效”关系在近期一项Meta分析中有清晰反映[29]。这项研究汇集了1495例病例数据，合计随访时间达到17 452人年。研究者发现，相对于没有肝纤维的NAFLD者，甚至在F1期的肝纤维化NAFLD者已出现全因死亡率增加(死亡率变化率 1.58)，而在肝病相关死亡率方面也有类似关系，从F2期(死亡率变化率 9.57)开始其变化率甚至出现指数式提高[29]。值得说明的是，该特点与近期的流行病学模型推测数据[6]以及上述瑞典队列原始数据[28]所呈现的趋势一致。综合以上研究不难看出，组织学肝纤维化指标在评价NAFLD预后方面具有重要参考价值。

2 NAFLD肝纤维化发生的自然特征

鉴于组织学肝纤维化指标的诊断和预后价值，有必要了解NAFLD人群的肝纤维化分布和演变特征。但事实上，如同NAFLD自然史研究的数据情形，NAFLD纤维化特征的研究数据目前也是质量不一并且存在更多未知。首先，关于肝纤维化分布情况，基于数项具有代表性的、纳入标准明确、记录完整的NAFLD观察队列研究的肝纤维化数据[18,20,27]，初步估计：在影像学发现肝脂肪变并伴有ALT高于正常值而前来临床中心进行肝活组织检查确诊的NAFLD患者中，在年龄约49岁、无论男女的情况下，一半以上没有肝纤维化，但约有10%可能存在严重肝纤维化或肝硬化，后者在初级医疗服务和普通人群筛查中的比例理论上会依次更低。

进一步，关于NAFLD肝纤维化如何演变，近期一项汇集了411例病例成对肝活组织检查数据，合计2145人年随访时间的Meta分析研究[19]表明，NAFL和NASH都存在纤维化进展、逆转和稳定的情况。两者中发生纤维化进展的比例均高于发生逆转的比例(NAFL 39%比8%；NASH 35%比27%)，但是该研究没有进一步对NAFL与NASH两类表型之间纤维化变化是否存在显著性差异进行分析[19]。而在2016年美国肝病学会年会报告的一项研究中则展示了更深入的分析数据[16]。这项研究对来自NASH CRN数据库的394例成人NAFLD患者的成对肝活组织检查组织学和临床数据进行了分析，发现平均5年间，NAFL与NASH中发生肝纤维化的比率没有统计学差异；而已有的纤维化在进展和逆转比率方面也没有统计学差异[16]。这些数据提示NAFL诊断可能并不意味着可以忽略对疾病进展的观察。那么NAFLD肝纤维化进展是否存在预测因素呢？以上两项研究的数据提示：纤维化起始期，NASH>NAFLD>NAFL[19]；进展期，NASH较NAFL更快进入肝硬化[16]。另基于其他成对肝活组织检查NAFLD研究中的相关数据[17，20，30-31]，初步推测，在早期肝纤维化NAFLD中约10%患者在5年间可能会进展成严重肝纤维化。NAFLD纤维化进展相关的因素包括：年龄>50岁、BMI持续增加、腰围持续增加、Ⅱ型糖尿病、高血压、高基线低密度脂蛋白水平、ALT水平持续不降以及起始肝纤维化等。值得提出的是，这些研究还发现，对于肝纤维化是否进展以及变化程度，目前常用的血清学标志物或生化检查指标并未表现出可靠的诊断作用。

肝硬化是肝纤维化进一步发展的另一个阶段，通常具有独特的临床和组织学动态变化特征。关于NASH肝硬化的特点，一项基于前瞻性设计自然史观察队列的研究对其中152例基于组织学诊断为NASH相关肝硬化10年间的转归进行了观察分析。与年龄、性别、种族以及Child-Turcotte-Pugh评分均匹配的150例组织学诊断慢性丙型肝炎相关肝硬化相比，代偿期NASH肝硬化患者具有较高的生存率，且进展为失代偿肝硬化的危险率也相对较低。不仅如此，还有一些研究发现在血流动力学、肝功能以及肝细胞癌发生等方面，NASH肝硬化都较其他慢性肝病如慢性丙型肝炎等肝硬化有不同特征[22,24,32-33]。总的来说，NAFLD相关肝纤维化既有慢性肝病共性特点也有其发展变化的独特之处，其中机制有赖于未来更多设计巧妙而严谨的临床研究逐步揭示。

3 NAFLD肝纤维化评估技术的现况

基于以上论述可知，NAFLD相关肝纤维化既具有重要临床意义又具有动态多变的演化特点，因此对其进行准确分析是很必要的。NAFLD的组织学特征实质上是由脂肪变、炎症(包括小叶炎症和肝细胞气球样变)和纤维化三部分内容的不同病变程度所构成。炎症与纤维化发生存在相关的生物学基础，长期以来已有公认的数据支持。脂肪变是NAFLD诊断的首要标志，其程度与纤维化水平是否存在相关性呢？虽然临床观察到NAFL可以直接伴随肝纤维化发生或者可以进展为NASH[17]，但不少临床研究反映：观察对象基于组织学或基于影像诊断的脂肪变程度与其主要终点事件危险度并没有显著相关关系。如近期的一项对11 154例普通人群中NAFLD资料的研究[34]发现，超声诊断肝脂肪变(即NAFLD)与否同该人群的14.5年随访全因死亡率并无统计学相关性。该结论近期在组织学水平又得到了直接数据支持。一项横断面研究[35]对已建立NAFLD队列的352例观察对象的肝脂肪变程度使用质子磁共振波谱技术 (H1-MRS) 进行了量化分析，同时对脂肪、肌肉组织等能量代谢主要功能组织的实时糖代谢糖耐量水平进行观察，并与其同期肝组织学特征进行对照分析。研究发现，肝组织甘油三酯含量对估计NAFLD肝组织胰岛素抵抗仅有定性而非定量价值，而与其组织学损伤程度之间也没有统计学计量关系。因此，对于脂肪变程度的检查也许并不能预测NAFLD肝脏病变程度。

无创检测是临床常用的肝纤维化评估方式。目前公认，基于成像技术的物理学检测方法如肝硬度测量，较基于生化血清指标的检测方法，普遍具有更稳定的诊断表现。如果出于实时便捷、高信价比等要求考虑的话，2003年问世至今的VCTE(vibration-controlled transient elastography)技术因其在横断面检测方面的可靠性能，目前已受到全球临床肝病领域比较普遍的认可[36]。近期，该领域又有基于超声成像同类技术的新产品如SSI(supersonic shear-wave imaging)和ARFI (acoustic radiation force impulse imaging) 等在国际临床研究中崭露头角。这些新技术对NAFLD肝纤维的诊断能力是否具有显著提升？一项来自法国的研究[37]采取前瞻性对照医学检验设计，对来自双中心连续纳入的291例NAFLD患者的纤维化程度分别进行了VCTE、SSI、ARFI和同期组织学检测。数据分析发现，三种技术在方法学可靠性的测试指标方面没有显著差异，在对于F2-F4诊断方面的测试指标方面也没有显著性差异。该研究结论具有一定的代表性，即反映出，当前无创技术领域在测量能力范围方面尚有待显著性进展。另外，NAFLD检测特有的混杂因素如脂肪变、肥胖等对肝硬度测量数值的影响仍然不能排除[38-39]。因此，该领域亟待获得技术方面的新突破。基于现有性能特点，如何正确选用无创技术对NAFLD相关肝纤维化进行量化评估，可参见近期NAFLD临床诊疗指南的相关论述与推荐[10-11]，在此不予详述。

肝组织学特征是NAFLD的诊断基础，也是目前可以直接确诊NASH和纤维化的唯一方式，因此组织学检查对于NAFLD诊疗的辅助作用不言而喻[40]。但是除了其有创性和成本较高的困难之外，肝活组织检查分析也存在方法学本身的明显缺点[40]。理论上，活检组织块大小约占整个肝脏的5万分之一[41]。NAFLD肝活组织检查分析的方法学缺点在以往一项研究中有代表性体现[42]。该研究前瞻性纳入51例患者进行同期原位两次肝活组织检查。先由一名病理医生在不知样本临床信息和顺序的情况下进行NAFLD组织学特征分析评分，然后研究者对前后两组肝活组织检查结果进行对照分析。结果发现，总体上各诊断指标的观察者误差程度略低于采样误差，其中，活性分级和小叶炎症评价仅有弱一致性(卡帕协变量系数分别为0.18和0.13)，但脂肪变和纤维化评价的一致性相对较高均>0.5。此研究中的观察对象如果仅由一次活检样本诊断，41%的患者会发生不准确的分级分期，而误判为NAFL或NASH[42]。另一项研究[43]仔细观察比较了具有相同纤维化程度的46例NASH活组织检查样本和52例慢丙型肝炎活组织检查样本的组织学特点，认为NASH活组织检查样本的纤维化分布异质程度比较高。这些研究发现均反映了NAFLD组织学分析的复杂性。

4 NAFLD肝纤维化的量化组织学评价

针对组织学检查方法学存在的两个基本问题，即采样误差和观察者偏倚，其中，采样误差问题可以通过增加样本大小，如多样本穿刺技术，在一定程度上得到改善。如近期有临床研究者对47例NAFLD患者实施了内镜超声引导下肝活组织检查，过程安全顺利，获得样本平均长度达到6.5 cm包括19个完整汇管区，并且纤维化评价程度与核磁共振弹性成像分析结果的一致性达到83%[44]。

观察者偏倚则可通过提高评价方法学的客观量化程度进行改善。目前普遍用于NAFLD临床实践和研究的组织学分析系统是半定量式评价方法，如最常用的NASH CRN评价标准[13]，以及近年来由欧洲阻止脂肪肝进展联盟提出的SAF (steatosis, activity, and fibrosis score) 评价标准[45]。另外还有更早的Brunt NASH评价标准[46]以及同期的NASH-非NASH四型分类标准[47]等。当前文献所采用的NAFLD肝纤维化半定量评价大多是源于Brunt NASH评价标准[46]中首次提出的纤维化评价定义：F0，无纤维化；F1a-c，不同程度的腺泡3区窦周纤维化或汇管区纤维化；F2，腺泡3区窦周和汇管区纤维化；F3，在之前基础上的桥接纤维化形成；以及F4，肝硬化。这一部分内容也被采纳于目前使用的NASH CRN 评价系统[13]和SAF评价标准[45]。这类方法是基于长期临床观察逐步建立起来的，含有明显的疾病特征。但如果需要精细分析纤维化变化，其半定量分类评价方式显然不行。第二类量化分析方法是胶原纤维分布面积或含量分析。一般是测量样本中与疾病相关的纤维化分布在所观察范围内占的面积比例。这类方法测量NAFLD样本的可重复性较高[48]。在严重肝纤维化和肝硬化阶段，其数值变化可能具有一定临床意义[49]，但是在早中期纤维化进展阶段与组织学分期没有线性关系，尤其在NAFLD样本条件下甚至可能失去统计学相关性[50]。

近期，笔者研究团队在国际上首次提出了第三类量化方法——基于纤维化结构特征测量的分析策略[51]。与第二类量化分析方法所采用的单参数(即胶原纤维面积比)测量策略不同，它的基本理念是在肝腺泡特征结构分割前提下对胶原纤维的空间分布参数进行测量。基于生物组织普遍存在的结构-功能学对应现象，对纤维化病理结构的系统性测量也许有可能为更细致地预测组织病生变化特征提供线索，因此，这种含有肝组织特征空间信息的数据可能有助于将目前临床所采纳的具有临床意义的形态学描述信息轻化为可量化的参数指标[51]。笔者团队提出的新概念和系列研究进展受到了国际临床肝病专家关注[52-54]，还荣幸地在2016年亚太肝病学会关于有创和无创分析肝纤维化共识指南中，作为肝纤维化测量新方法被专门提出[55]。在广泛合作的基础上，这一测量策略的可行性和有效性先后在慢性乙型肝炎[56-57]和NAFLD[58]的系列临床研究中得以初步验证。笔者团队在NAFLD肝纤维化测量研究中发现，参照NASH CRN标准可以准确地获得原始量化信息，并可以基于这些数据信息进一步获得线性连续性的纤维化分期量化参数，这对于提高测量敏感性可能有一定价值[54，58]。总之，这种方法在NAFLD相关肝纤维化量化分析方面的应用价值值得进一步探索。

5 总结与展望

伴随着持续增多的肥胖和胰岛素耐受等代谢性疾病，NAFLD正在成为重大的全球性公共健康负担之一。在如何有效控制NAFLD患病率、阻止疾病进展和治疗NAFLD相关慢性肝病等方面，还存在着需要健康服务者和研究者共同努力的巨大空间。肝纤维化目前是NAFLD进展的重要诊断和预测指标。鉴于其重要价值，未来研究将围绕着如何实现无创技术准确分析肝纤维化及其变化，以及如何利用组织学肝纤维化量化技术推动抗肝纤维化治疗和无创技术研发等方面加速展开。

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Hepaticfibrosisinnonalcoholicfattyliverdiseaseanditsquantitativeassessment

WANGYan,HOUJinlin.

(StateKeyLaboratoryofOrganFailureResearch,GuangdongProvincialResearchCenterforLiverFibrosis,InstituteofHepatology,SouthernMedicalUniversity;DepartmentofInfectiousDiseasesandHepatologyUnit,NanfangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is becoming a primary etiology underlying the chronic liver injury-related fibrogenesis among general population. Histologic fibrosis has been demonstrated as the most important independent predictor for the major outcomes of NAFLD patients. NAFLD-related fibrosis has distinct characteristics through the disease course, which is largely attributed to its "metabolic" pathophysiology: The progression of fibrosis is correlated to the factors including obesity, metabolic syndrome components, aging, etc.; and the patterns of histologic distribution and evolution as well as the association with the other histological features are remarkably different from those of the other chronic liver diseases. Based on the criteria of current standard histology, accurate quantitative assessment of NAFLD fibrosis could be relevant in terms of research and utilization to stratifying the disease risk, monitoring the therapeutic response, as well as to facilitating the development of new diagnostic tools.

nonalcoholic fatty liver disease; liver cirrhosis; histology

R575.5

A

1001-5256(2017)12-2296-07

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.008

2017-09-07；修回日期：2017-10-20。 项目基金：国家自然科学基金(81670522)；广州市科技计划项目(201607020019)。 作者简介：汪艳，医学博士，教授，主要从事肝脏病学转化医学研究。

引证本文：WANG Y, HOU JL. Hepatic fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease and histological quantitative analysis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2296-2302. (in Chinese)

汪艳， 侯金林. 非酒精性脂肪性肝病相关肝纤维化及其组织学量化分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(12): 2296-2302.

(本文编辑：林 姣)