VEGF与宫颈癌的研究进展

吴宗妍，徐优文

（1.安康职业技术学院，陕西 安康 725000；2.安康市中心医院，陕西 安康 725000）

VEGF与宫颈癌的研究进展

吴宗妍1，徐优文2

（1.安康职业技术学院，陕西 安康 725000；2.安康市中心医院，陕西 安康 725000）

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。血管内皮生长因子（VEGF）是最强的促进血管形成的生长因子，并具有增加血管通透性、增强淋巴管和淋巴内皮细胞增殖调控等生物学功能。VEGF在宫颈癌发生和发展中起重要作用，VEGF在宫颈癌组织中和患者血清中呈过度表达，被认为是判断宫颈癌恶性程度和预后的参考指标。VEGF抑制剂通过与VEGF结合并阻断其生物活性，对临床宫颈癌治疗具有重要作用，开发VEGF及VEGFR为靶点的药物是宫颈癌治疗的研究重点。

VEGF；宫颈癌；VEGF抑制剂

宫颈癌是世界上妇女因癌症死亡的第二大原因，据统计，有超过85%的宫颈癌患者来源于发展中国家[1]。2009年调查显示，中国女性宫颈癌发病率城市高于农村，发病率分别为13.35/10万与12.14/10万，但宫颈癌死亡率却是农村（3.42/10万）高于城市（3.21/10万）[2]。宫颈癌的发生、发展及转移与血管生成有着密切联系。血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）不仅在胚胎发育、正常人血管形成中发挥着重要作用，还在恶性肿瘤形成中促进新生血管形成、增强血管的渗透性等方面发挥作用。目前，传统的宫颈癌治疗方法是手术、放疗和化疗，重大发现之一就是VEGF抑制剂应用在一些恶性肿瘤的治疗中能够减缓病情发展[3]。近年来，人们对VEGF研究的关注点放在了以VEGF及其受体（VEGFR）为靶点的药物开发方面，为宫颈癌患者治疗带来希望。本文就VEGF与宫颈癌的新进展综述如下。

1 VEGF

Folkman J[4]于1971年发现肿瘤细胞增殖、侵袭与扩散的程度与肿瘤新生血管的形成密不可分。Senger等[5]研究肿瘤新生血管的形成时，于1983年发现，肿瘤细胞可以生成一种促进肿瘤微血管通透性升高的产物——血管通透因子（VPF）。1989年对VPF成功萃取得到血管内皮生长因子（VEGF）。VEGF参与各种生理性、病理性的有丝分裂活动，并能增强其作用。VEGF蛋白在正常条件下在部分正常细胞内表达不高，但在母体的胎盘内和多数胚胎组织中呈现出高表达状态[6]。邢福祺等[7]研究发现，卵巢与子宫内膜等部位均有大量VEGF，通过调节血管生成因子和抗血管生成因子之间的均衡状态来发挥重要作用。VEGF蛋白的高表达状态还出现在大部分人和动物的恶性肿瘤内、皮肤正在愈合的伤口内、迟发型过敏反应等疾病中[8-9]。

VEGF生理功能有：（1）刺激新生的血管内皮细胞发生增殖。VEGF可以对血管内皮细胞进行分化、增殖、侵袭，改变其基因，还可以水解基底膜、调控血管形成[10]。（2）增加血管通透性。VEGF是在目前所有知道的血管渗透剂里作用最厉害的血管渗透因子，其作用为组胺的50 000倍，并对组胺抑制剂无效。在毛细血管的微静脉和小静脉内皮细胞质里存在一种小囊液泡器（VVO），VEGF调节VVO，使得囊泡与囊泡、囊泡与胞膜之间形成的“小窗”方便大分子物质的交换，导致血管通透性升高，促使血浆纤维蛋白通过VVO渗出血管外[11]。（3）参与肿瘤免疫逃避。肿瘤组织中VEGF通过抑制抗原递呈细胞——树突细胞的分化，和直接下调自身抗肿瘤免疫系统，以逃避肿瘤免疫功能[12]。（4）在肺癌中可以诱发恶性胸水。在肺癌组织中发现，VEGF与受体结合后诱导血管内皮细胞分裂，并协同尿激酶型纤溶酶原激活剂和TIMP-2共同作用使血管通透性升高，血浆蛋白外渗，并且同时增强淋巴管和淋巴内皮细胞增殖调控，机体的这些改变促使胸腔积液形成[13]。

2 VEGF与宫颈癌的关系

2.1 VEGF在宫颈癌组织中的表达

正常情况下，VEGF主要存在人内脏、骨骼等组织中，VEGF与卵泡的成熟、胚胎的发育、一些内脏的功能调节有关。正常机体内VEGF一般表达状态很低并且很少，当遇到肿瘤、炎症反应、创伤等病理状态时，VEGF表达会有所升高[14]。在不同宫颈疾病里，VEGF蛋白的表达会有所不同，VEGF蛋白的表达变化为：宫颈癌>宫颈不典型增生>宫颈良性增生，其中宫颈癌随组织学分化程度的降低、宫颈不典型性增生组织中随着增生病变程度的加重，VEGF蛋白表达也随之增加[15-18]。Kim等[19]还发现，在宫颈癌临床分期中，VEGF阳性表达在临床分期Ⅲ~Ⅳ期宫颈癌组织中明显高于Ⅰ~Ⅱ期的宫颈癌组织，并具有统计学意义。通过对宫颈疾病的研究，VEGF表达的不同及差异性提示VEGF在宫颈癌的发生、发展及转移过程中有着重要作用。

2.2 VEGF在宫颈癌血清中的表达

程琪辉等[20]分别对宫颈上皮内瘤变患者、宫颈炎患者、宫颈癌患者和健康女性进行血清VEGF测定，发现宫颈癌患者血清中VEGF含量值相比其他3种疾病显著升高。宫颈癌患者血清VEGF含量与肿瘤分期显著相关，但不与淋巴结受累和组织学分级有关。Du等[21]对宫颈癌患者治疗前后的血清VEGF水平进行逻辑回归分析显示，肿瘤大小和治疗前血清VEGF水平是影响治疗效果的独立危险因素，血清VEGF水平越高，肿瘤＞4cm预后越差，认为血清中的VEGF表达可能反映宫颈癌的恶性程度和侵袭性，并预测疗效。Braicu等[22]对局部晚期宫颈癌患者手术前、手术后和复发后6个月的血清中与放化疗后血清中VEGF水平进行分析，手术前和复发患者血清中VEGF水平明显高于早期放化疗患者，从而认为血清VEGF是宫颈癌早期复发风险评估的独立预后因素。

3 VEGF抑制剂与宫颈癌的关系

宫颈癌是最常见的妇女恶性肿瘤，中晚期宫颈癌治疗效果不满意。VEGF抑制剂在体外细胞实验和动物实验中显示出较强的抗肿瘤效果，并与传统的化疗药物联合应用展现出协同抗肿瘤的效果，已经在诸多肿瘤疾病中应用，比如肺癌[23]、结肠癌[24]、乳腺癌[25]、转移性肾细胞癌[26]等。目前，VEGF抑制剂对宫颈癌的治疗已经在临床上进入I、II期实验阶段，Schefter等[27]对49例晚期宫颈癌患者进行贝伐珠单抗联合顺铂治疗，结果显示，3年总生存率、无瘤生存率、局部区域失败率分别为81.3%、68.7%和23.2%，表明应用贝伐珠单抗联合顺铂的化疗方案对晚期宫颈癌患者有一定的疗效。Tewari等[28]将452例曾接受顺铂治疗后复发的中晚期宫颈癌患者随机分为两组，对联合贝伐珠单抗组与不联合贝伐珠单抗组进行化疗，发现联合贝伐珠单抗组与不联合贝伐珠单抗组相比，联合组总体生存率高、毒副反应率低。欧鹏举等[29]以晚期宫颈癌患者为研究对象，接受VEGF抑制剂贝伐珠单抗联合化疗，大部分患者病情缓解，生活质量改善。但VEGF抑制剂也发现在抗肿瘤的同时，可导致高血压、疼痛、血栓栓塞、蛋白尿、疲劳、伤口愈合不良、胃肠穿孔等不良反应，需要进一步研究[30]。

4 结语

综上所述，VEGF作为促进新生血管生成的重要生长因子，对宫颈癌的发生、发展及转移有着重要作用。VEGF在组织和血清里的异常表达可以作为判断宫颈癌的恶性程度和预后的可靠临床指标之一。国内外相关研究认为，VEGF抑制剂能够延长晚期宫颈癌患者的生存期，开发以VEGF及VEGFR为靶点的药物对宫颈癌治疗具有重要的现实意义，通过阻断血管新生的宫颈癌治疗模式会使宫颈癌患者减少不良反应，有效提高生存质量及生存率。

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