CEA、纤维蛋白原对孤立性肺结节良恶性诊断价值

张亚娟，张健鹏，常 德，宋瑞珍

CEA、纤维蛋白原对孤立性肺结节良恶性诊断价值

张亚娟1,2，张健鹏1，常 德1，宋瑞珍1

目的探讨孤立性肺结节（solitary pulmonary nodule，SPN）患者血清肿瘤标志物、凝血指标在SPN良恶性诊断中的价值。方法 回顾性分析明确病理诊断的肺结节患者108例，搜集整理患者的临床资料，包括血清肿瘤标志物[癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA），神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE），细胞角蛋白19片段（cytokerantin-19-fragment，CYFRA21-1），癌抗原72-4（cancer antigen 72-4，CA72-4），鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC），癌抗原125（cancer antigen 125，CA125）]；凝血指标[纤维蛋白原浓度（fibrinogen concentration，Fbg-C），凝血酶原时间（prothrombin time，PT），活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT），凝血酶时间（thrombin time，TT）]，分析其与肺结节病变性质的关系。结果CEA、NSE表达水平，恶性肺结节高于良性肺结节，且差异有统计学意义（Z=-2.595，P=0.009；Z=-2.389，P=0.017）；Fbg-C表达水平，恶性肺结节高于良性肺结节，且差异有统计学意义（t=3.385，P=0.001）；CEA、Fbg-C在取最佳截断值时灵敏度同为42.86%。结论当CEA的取值为3.9 ng/ml, Fbg-C取值为332 mg/dl时，单一和联合检测灵敏度均有所提高，对肺结节良恶性的判断均有重要的临床价值。

孤立性肺结节；肺癌；血清肿瘤标志物；纤维蛋白原

目前，癌症是造成人类死亡的主要原因，也是中国所面临的一个重大公共卫生问题，其中肺癌、胃癌、肝癌等恶性肿瘤是常见的病死率较高的恶性肿瘤，而从中国癌症登记处（72个地区）的统计数据分析得出，肺癌是常见的癌症和引起死亡的首要原因[1]。在过去的几十年里，肺癌的5年生存率保持在16%，这主要由于超过50%以上的患者被诊断时已处于晚期或已经发生转移。而早期恶性孤立性肺结节（solitary pulmonary nodule，SPN），确诊时大部分处于Ⅰa期，及早行手术切除肿瘤，其5年生存率可达80%以上[2,3]。因此，如何对SPN的性质做出诊断十分重要，常规剂量及低剂量的螺旋计算机X线断层扫描（computed tomography，CT）是目前检出肺结节及鉴别良恶性最有效的影像学方法，但假阳性率仍然很高，并不能对诊断提供直接的证据，因此联合多种检查可提高疾病的确诊率。血清学检查方便、快捷、患者痛苦小、耐受性好，在临床得到广泛应用[4]。本研究旨在探讨SPN患者血清肿瘤标志物、凝血指标在SPN良恶性诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008-05至2016-09武警某部医院收治且明确病理诊断为肺结节的患者108例，经胸部CT明确诊断为SPN，其中男61例（56.5%），女47例（43.5%），年龄18～77岁，平均（54.89±11.96）岁；纯磨玻璃结节25例，混合磨玻璃结节27例，实性结节56例；49例表现为咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸闷症状，59例常规体检发现；其中38例有吸烟史。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:（1）肺实质内直径≤3 cm的圆形或椭圆形单发肺内肿块，不伴有肺门和纵隔淋巴结肿大、肺不张、胸腔积液、肺炎；（2）既往无肿瘤病史，无肝、肾功能异常；（3）经体格检查或辅助检查未发现有远处转移者；（4）术前未接受放化疗，有明确的病理诊断。排除标准:（1）肺内多发结节、＞3 cm的单发肺内肿块、有远处转移者；（2）术前接受放化疗者。

1.3 方法 所有患者术前均行血清肿瘤标志物及凝血指标检查，按照临床检验正常值为界限，大于或小于界限值为异常，血清肿瘤标志物癌胚抗原 （carcino embryonic antigen，CEA）正常值0.0～5.0 ng/ml，神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）正常值0.0～16.3 ng/ml，细胞角蛋白19片段（cytokerantin-19-fragment， CYFRA21-1）正常值0.0～5.5 ng/ml，癌抗原72-4（cancer antigen 72-4，CA72-4）正常值0.0～6.9 U/ml，鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）正常值0.0～1.5 ng/ml，癌抗原125（cancer antigen 125，CA125）正常值0.0～35.0 U/ml；凝血四项:纤维蛋白原浓度（fibrinogen concentration，Fbg-C）正常值180.0～350.0 mg/dl、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）正常值10.4～12.6 s，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）正常值22.7～31.8 s，凝血酶时间(thrombin time，TT)正常值14.0～21.0 s。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，所有计量资料进行Kolmogorov-Smirnov检验，满足正态分布者以进行统计描述，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布者使用中位数和四分位数[M(P25，P75)]描述，组间比较采用Mann-Whitney秩和检验；运用MedCalc15.6软件绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC） 对 CEA、Fbg-C诊断价值进行分析。

2 结 果

2.1 病理类型 全组108例均获病理学诊断，术后病理:恶性病变56例（51.9%），其中腺癌45例（80.4%），21例为T1a期，24例为T1b期；鳞癌6例（10.7%），均为T1b期；小细胞肺癌5例（8.9%），均为T1b期；良性病变52例（48.1%），其中肺结核瘤11例，错构瘤10例，淋巴组织增生7例，炎性假瘤6例，机化性肺炎5例，肺肉芽肿4例，纤维组织增生2例，硬化性血管瘤2例，间质性肺炎、肺孤立性纤维肿瘤、软骨瘤、肺血吸虫病、纤维化玻璃样变各1例。

2.2 单因素分析结果CY21-1、CA72-4、SCC、CA125的表达水平在良恶性肺结节组中，差异无统计学意义；恶性肺结节组CEA、NSE表达水平均高于良性肺结节组，且差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。凝血指标PT、APTT、TT的表达水平在良恶性肺结节组中，差异无统计学意义；恶性肺结节组Fbg-C表达水平高于良性肺结节组，且差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.3 CEA、Fbg-C的诊断价值 CEA灵敏度32.29%，特异度94.23%，曲线下面积（area under curve，AUC）0.645，当截断值为3.9 ng/ml时，CEA的灵敏度、特异度分别为42.86%、94.23%，可见灵敏度有所提高，而特异度未见明显变化；Fbg-C灵敏度37.50%，特异度76.92%，AUC 0.679，当截断值为332.0 mg/dl时，灵敏度、特异度分别为42.86%、86.54%，可见与CEA有相同的灵敏度，特异度虽有所提高，但仍低于CEA的特异度，两者联合诊断时灵敏度可提高到55.36%。而两种指标对肺结节的诊断比较，差异无统计学意义，见表3、图1。

表1 血清肿瘤标志物与SPN良恶性关系[M（P25，P75）]

表2 凝血指标与SPN良恶性关系

表2 凝血指标与SPN良恶性关系

注:SPN，孤立性肺结节；Fbg-C，纤维蛋白原浓度；PT，凝血酶原时间；APTT，活化部分凝血活酶时间；TT，凝血酶时间；与良性肺结节组比较，①P＜0.05

组别 例数 Fbg-C(mg/dl) PT(s) APTT(s) TT(s)良性肺结节 52 270.95±80.00 10.89±0.86 25.07±3.30 19.48±1.21恶性肺结节 56 318.93±75.91① 11.01±0.66 26.27±3.25 19.14±1.39 t值 3.385 0.845 1.898 -1.354 P值 ＜0.05 0.400 0.060 0.179

表3 CEA、Fbg-C诊断检验结果

图1 CEA、纤维蛋白原ROC曲线下面积

3 讨 论

SPN是指肺内单发类圆形且直径≤3 cm的肺实质病变，随着胸部CT的普及，肺结节的检出率明显增加，但对于肺结节的良恶性的诊断仍有一定的局限性，相关文献[5]显示，30%左右SPN为预后良好的早期周围型肺癌。因此，如何尽早鉴别SPN良恶性，既可提高早期肺癌患者5年生存率，又可避免良性疾病不必要的治疗和并发症。

肿瘤标志物是指一种能够代表肿瘤发生且在体内含量超过常规标准的一类化学物质。肿瘤标志物的异常变化可早于临床症状的出现（如咳嗽、咯血、胸痛），因此早期检测体内肿瘤标志物的变化，可对疾病作出早期的预测。一项meta分析的研究中指出，目前关于肺癌诊断的几种肿瘤标志物的灵敏度分别为CEA 47.50%、CA125 50.11%、NSE 39.73%、胃泌素释放肽前 体（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）51.48%，特异度分别为92.34%、80.19%、89.11%、94.89%；而联合诊断肺癌:CA153+铁蛋白（Ferrtin）+CEA的灵敏度和特异度分别为91.90%和44.00%；小细胞肺癌诊断:NSE+ProGRP的灵敏度和特异度分别为88.90%和72.82%[6]。鳞癌诊断:SCCAg+CYFRA21-1联合肿瘤特异性生长因子（tumor specific growth fanctor，TSGF）的灵敏度和特异度分别为95.30%和74.20%。Ma等[7]的研究同样也得出，CEA、CA125、CYFRA21-1的敏感性分别为49.45%、44.87%、59.67%。正如预期的那样，这些肿瘤标志物的组合提高了对非小细胞肺癌的敏感性。CEA、CYFRA21-1联合检测是最佳组合，对非小细胞肺的诊断有较高的敏感性和特异性。

CEA是最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中的一种糖蛋白，也可在胰腺癌、胃癌、肺癌等组织中发现，因此是一种广谱的肿瘤标志物。研究表明，血清CEA表达水平在肺腺癌中显著升高，且与肺癌组织类型、临床分期、疗效及生存率有关[8]。既往文献[9]报道，SPN患者中CEA表达水平高于肺部良性疾病者。本研究中SPN良恶性组血清CEA表达水平有显著差异与报道一致。NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，是神经内分泌肿瘤特异性标志，文献[10-12]研究表明，NSE的表达水平在肺恶性肿瘤中高于良性病变，对于鉴别诊断具有一定的临床应用价值，尤其是在小细胞肺癌广泛期具有更高的阳性率，对疾病的发展和复发具有一定预测价值，相关研究表明NSE在非小细胞肺癌也同样高表达，但NSE在鉴别小细胞肺癌的灵敏度为61%，特异度为90%，可用于鉴别诊断及评估预后[13,14]。在SPN的诊断中，奚小祥等[15]研究表明SPN恶性疾病组NSE表达水平均显著高于良性疾病组，与本研究结果一致。罗伟彬等[16]的研究再次验证了肺癌患者中NSE的表达水平和阳性率要明显高于良性病变组，且差异有统计学意义。本研究中CEA、NSE在SPN单因素分析中差异均有统计学意义，但CEA统计学差异更显著，运用ROC对CEA的诊断价值进行评估，当截断值取＞3.9 ng/ml时，CEA鉴别SPN病变性质的灵敏度42.86%，特异度94.23 %，较于CEA取值为5.0 ng/ml时，灵敏度更好，更能将恶性肺结节患者检出，与Wang等[17]的研究结果一致。

Fbg是凝血过程中的重要组成部分，主要由肝脏合成和分泌，当机体处于应激、创伤、感染、肿瘤等状态时，Fbg可能表达异常，相关研究显示，Fbg-C的升高，与一些肿瘤疾病，如胃癌、直肠癌、肺癌的发生、发展及预后有关，可作为一种检测的标志物[18,19]。李佩章等[20]研究指出，肺癌组Fbg-C明显高于健康组，且治疗后病情缓解组Fbg-C要低于初治组和复发组，差异具有统计学意义，因此Fbg-C与肺癌的发生、预测治疗效果密切相关。Zhu等[21]一项回顾性研究也得出同样结果。大量研究已表明，Fbg-C与肿瘤的发生、发展、转移、侵袭、预后有关[22,23]。而在SPN病变性质鉴别诊断中还未见相关文献报道，因此，本研究中良恶性肺结节单因素分析结果显示，Fbg-C统计学具有显著差异，运用ROC对Fbg-C的诊断价值进行评估，当截断值取＞332.0 mg/dl时，Fbg-C鉴别SPN病变性质的灵敏度42.86%，特异度86.54 %，比Fbg-C取值为350.0 mg/dl，灵敏度、特异度均明显增加，且与CEA的ROC进行对比，两者并无统计学差异，当各取最佳截断值时CEA与Fbg-C的灵敏度并无差异，但CEA的特异度仍较Fbg-C高，在临床应用中可能更优于Fbg-C。因此，CEA、Fbg-C在鉴别SPN良恶性病变性质可以作为一种辅助诊断，对于提高恶性肺结节的诊断具有重要的临床意义。

综上所述， 以CT为主的影像学检查可早期检出SPN患者，但要对病变性质做出明确诊断还需进一步行有创检查，而本研究结果显示，血清学检查CEA、Fbg-C指标的变化对早期孤立性肺结节病变性质诊断具有一定辅助作用，两项标志物联合检测可提高其诊断的灵敏度，再结合SPN的影像学表现，可进一步提高其诊断敏感性，避免不必要的有创检查，由于本研究样本量较小，且病理分型主要以腺癌为主，因此有必要进行大样本量、前瞻性的研究，以探讨肿瘤标志物以及凝血指标在孤立性肺结节病变性质诊断的临床意义。

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（2016-12-30收稿2017-02-06修回）

（本文编辑 罗发菊）

Diagnostic value of serum tumor markers and fi brinogen in differentiating malignant from benign solitary pulmonary nodules

ZHANG Yajuan1,2, ZHANG Jianpeng1, CHANG De1, and SONG Ruizhen1.
1. Department of Respiratory Medicine, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China; 2. Specialty of Clinical Internal Medicine, Jinzhou Medical University, Jinzhou 121001, China
Corresponding author: ZHANG Jianpeng, E-mail: zjp99@vip.sina.com

ObjectiveThis study objective was to investigate the relationship between serum tumor markers and serum fibrinogen levels in patients with solitary pulmonary nodules (SPN).MethodsA retrospective analysis was conducted on 108 patients with pulmonary nodules confirmed by pathological diagnosis, all the patients' clinical data including serum tumor markers [carcino embryonic antigen (CEA), neuron-specific enolase (NSE), cytokerantin-19-fragment (CYFRA21-1), cancer antigen 72-4 (CA72-4), squamous cell carcinoma antigen (SCC), cancer antigen 125 (CA125)] and blood coagulation indexes [fibrinogen concentration (Fbg-C), prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), thrombin time (TT)] were collected, and their relationship with the nature of pulmonary nodules lesions were analysed.ResultsTheexpression levels of CEA, NSE in malignant lung nodules were higher than in the benign pulmonary nodules (Z=-2.595, P=0.009；Z=-2.389，P=0.017) and the expression level of Fbg-C was higher than in the benign pulmonary nodules (t=3.385，P=0.001). The sensitivity of CEA and Fbg-C was 42.86% when the best cut-off value was obtained.ConclusionsWhen the cut off value of CEA and Fbg-C is 3.9 ng/ml and 332 mg/dl respectively, the sensitivity was improved by both single and joint detection, which has an important clinical value in the diagnosis of benign and malignant pulmonary nodules.

solitary pulmonary nodule; lung cancer; serum tumor markers; fibrinogen

R734.2

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.03.005

1. 100039 北京，武警总医院呼吸内科；2. 121001，辽宁省锦州医科大学临床内科学

张健鹏，E-mail:zjp99@vip.sina.com