我院常用喹诺酮类药物的心脏不良反应分析Δ

刘 芳，马香芹，杨丽娜，曹亚卓，张冠磊（.河南医学高等专科学校基础医学部，郑州 459；.郑州大学附属郑州中心医院病理科，郑州 450007；3.河南科技大学第二附属医院呼吸内科，河南洛阳 47000）

我院常用喹诺酮类药物的心脏不良反应分析Δ

刘 芳1＊，马香芹1，杨丽娜1，曹亚卓2，张冠磊3#（1.河南医学高等专科学校基础医学部，郑州 451191；2.郑州大学附属郑州中心医院病理科，郑州 450007；3.河南科技大学第二附属医院呼吸内科，河南洛阳 471000）

目的：了解常用喹诺酮类药物心脏不良反应（ADR）的特点及原因，为临床治疗提供参考。方法：选取郑州大学附属郑州中心医院2012年3月－2016年3月接受常用喹诺酮类药物治疗的患者3 288例，采用回顾性分析方法对其中发生心脏ADR的患者的年龄、性别、临床科室、主要临床表现、给药途径和基础疾病及合并用药情况进行统计，并分析发生心脏ADR的原因。结果：3 288例患者中，发生心脏ADR的患者有34例（1.03%），其中50岁以上患者占76.47%；发生心脏ADR患者主要分布在呼吸科、消化内科和泌尿科，共占76.47%，其中消化内科患者最多（29.41%）。心脏ADR的主要临床表现为QTc间期延长尖端扭转型室性心动过速（TdP）及TdP，合计比例为58.82%。其中QTc间期延长TdP的ADR患者比例最高，除了与TdP的差异无统计学意义（P＞0.05）外，与其他临床表现的差异均有统计学意义（P＜0.05）。常用的喹诺酮类药物中，左氧氟沙星（32.35%）和环丙沙星（41.18%）引发心脏ADR的比例较高，与诺氟沙星、莫西沙星及其他喹诺酮类药物比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；并且静脉滴注引发心脏ADR的比例（91.18%）远高于口服给药（8.82%），差异有统计学意义（P＜0.05）。发生心脏ADR的患者中，存在基础疾病（94.12%）和合并用药（91.18%）的患者较高，与无基础疾病和无合并用药的患者比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）；合并用药中，服用胺碘酮（29.41%）和沙丁胺醇（20.59%）的患者较多，与其他合并用药种类比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：我院常用喹诺酮类药物的心脏ADR多发生于消化内科、呼吸科和泌尿科，常见QTc间期延长TdP和TdP等临床症状。老年患者、有基础疾病、合并用药及采用静脉滴注的给药方式，可能升高心脏ADR的发生率。因此临床医师应选择合适的喹诺酮类药物，并且制订合理的个体化用药方案。

喹诺酮；心脏；不良反应

喹诺酮类药物在临床抗菌治疗中发挥着重要的作用，其具有抗菌谱广、吸收迅速、半衰期长、价格低廉等优点[1]，作为一线抗感染药物，被广泛用于呼吸、消化、泌尿等各系统的抗感染治疗。早期的喹诺酮类药物主要作用于革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、痢疾杆菌等，而对革兰氏阳性菌的作用则较弱[2]。随着对喹诺酮类药物的不断研究，部分药物不仅克服了在耐药性及多重耐药性方面的缺点，更将抗菌谱进一步扩大，对一些革兰氏阳性菌如葡萄球菌等也有抗菌作用，并且降低了细胞毒性。但是，随着喹诺酮类药物在临床的应用逐渐增加，所引起的药品不良反应（ADR）也日趋增多。在各类型的ADR中，心脏ADR对患者的危害较大[3]，而相关报道研究却较少。因此，本研究通过回顾性方法对郑州大学附属郑州中心医院（以下简称“我院”）2012年3月－2016年3月使用喹诺酮类药物治疗后出现心脏ADR的患者进行统计分析，以期明确该类药物心脏ADR的特点及原因，为今后临床合理、有效地用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取我院2012年3月－2016年3月接受常用喹诺酮类药物治疗的患者3 288例，其中男性1 612例、女性1 676例；年龄18～82岁，各年龄段病例数分布较平均。从中筛选出喹诺酮类药物引发心脏ADR的患者作为研究对象。所有入选患者年龄均年满18岁，无其他药物过敏史，喹诺酮类药物治疗适应证参照《喹诺酮类抗菌药在感染病治疗中的适应证及其合理应用——专家共识》[4]。

1.2 分析方法

采用回顾性分析方法，利用医院数据库收集符合纳入标准的患者资料，统计并分析我院常用喹诺酮类药物引发心脏ADR患者的性别、年龄、用药科室分布情况；记录患者心脏ADR的主要临床表现、给药途径及患者的基础疾病以及合并用药情况，并对产生ADR的原因进行分析。

1.3 统计学方法

所有数据均经SPSS 22.0进行统计分析。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心脏ADR患者的性别及年龄分布

选取的3 288例患者中，常用喹诺酮类药物引发心脏ADR的患者有34例，占1.03%。其中女性19例，占55.88%，较男性患者（15例，44.12%）比例略高，但差异无统计学意义（P＜0.05）；50岁以上的患者发生心脏ADR例数最多，占76.47%，主要集中在50～59岁、60～69岁及70～79岁3个年龄段。发生心脏ADR患者的性别及年龄分布见表1。

表1 发生心脏ADR患者的性别及年龄分布[例（%%）]Tab 1 Distribution of gender and age of patients with cardiacADR[case（%%）]

2.2 心脏ADR患者的用药科室分布

常用喹诺酮类药物引发心脏ADR的患者主要分布在呼吸科、消化内科和泌尿科，共占76.47%。其中消化内科患者最多（占29.41%），除了与呼吸科、泌尿科的差异无统计学意义（χ2＝0.283，P＝0.595；χ2＝1.961，P＝0.161）外，与其他科室的差异均有统计学意义（P＜0.05）。心脏ADR患者的用药科室分布见图1。

图1 心脏ADR患者的用药科室分布Fig 1 Distribution of departments of drug use for cardiacADR patients

2.3 心脏ADR主要临床表现

心脏ADR的主要临床表现为QTc间期延长尖端扭转型室性心动过速（TdP）及TdP，合计比例达到58.82%。其中QTc间期延长TdP的ADR患者例数最多，除了与TdP心脏ADR患者的差异无统计学意义（χ2＝1.133，P＝0.287），与其他ADR比较差异均有统计学意义[χ2值分别为5.231（心律不齐）、8.991（QTc间期延长多形性心室心动过速）、6.928（心动过速）、6.928（心动过缓）、8.991（其他反应），P均小于0.05]。心脏ADR临床表现分布见图2。

图2 心脏ADR临床表现分布Fig 2 Distribution of clinical manifestations of cardiacADR

2.4 引发心脏ADR的药物种类和给药途径

在常用喹诺酮类药物中，左氧氟沙星和环丙沙星引发心脏ADR的比例较大，分别为32.35%和41.18%，与诺氟沙星、莫西沙星及其他药物比较，差异均有统计学意义（χ2值分别为左氧氟沙星：7.703、4.191、5.756；环丙沙星：11.769、7.556、9.490，P均小于0.01）。大部分心脏ADR发生于静脉滴注给药，占91.18%，与口服给药（8.82%）相比，差异有统计学意义（χ2＝46.117，P＜0.01）。引发心脏ADR的药物种类和给药途径见表2。

表2引发心脏ADR的药物种类和给药途径[例（%%）] Tab 2 Types of cardiac ADR-inducing drugs and ro

ute of administration[case（%%）]

给药途径静脉滴注口服合计诺氟沙星0（0）2（5．88）2（5．88）左氧氟沙星11（32．35）0（0）11（32．35）环丙沙星14（41．18）0（0）14（41．18）莫西沙星3（14．71）1（2．94）4（17．65）其他喹诺酮类3（8．82）0（0）3（8．82）合计31（91．18）3（8．82）34（100）

2.5 心脏ADR患者的基础疾病及合并用药情况

喹诺酮类药物的使用中，出现有关心脏ADR的患者大部分存在基础疾病，与无基础疾病的患者相比，差异有统计学意义（χ2＝52.941，P＜0.01），其中高血压患者比例达到32.35%。多数患者存在基础疾病并且同时服用其他药物，服用胺碘酮及沙丁胺醇的患者较多，比例分别为29.41%、20.59%，与其他合并用药种类比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。心脏ADR患者的基础疾病及合并用药情况见表3。

3 讨论

喹诺酮类是一类人工合成的含4-喹诺酮基本结构的抗菌药物，通过抑制细菌DNA旋转酶，DNA旋转酶对细胞的复制、转录及修复有十分重要的作用，因此抑制DNA旋转酶可造成细菌DNA的不可逆损害，达到抗菌效果[5]。自1979年诺氟沙星问世以来，经过不断的发展，合成了一系列新的含氟喹诺酮类药物，通称为氟喹诺酮类。目前，喹诺酮类药物已发展到第四代，临床中应用较多的为第三代，广泛用于治疗消化、泌尿生殖、呼吸等系统的革兰氏阴性细菌感染性疾病[6]。喹诺酮类药物普遍具有较好的耐受性，但同时也存在一些明显的ADR，常见的有胃肠道反应、中枢反应，并且对心血管系统有不良影响，其中心脏ADR较为严重，可能威胁到患者生命[7]。我院常用的诺氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星为第三代喹诺酮类抗菌药物；莫西沙星为第四代药物，第四代药物的ADR更小，但价格相对昂贵。

表3 心脏ADR患者的基础疾病及合并用药情况[例（%%）]Tab 3 Underlying disease and drug combination of patients with cardiacADR[case（%%）]

我院2012年3月－2016年3月使用喹诺酮类药物的3 288例患者中，有34例发生心脏ADR（占1.03%），女性较男性比例略高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。其中50～59岁、60～69岁及70～79岁3个年龄段患者所占比例较高，老年人较年轻人更易发生心脏ADR，可能与老年人各项生理机能减退有关系。从科室分布结果可以看出，使用喹诺酮类药物发生心脏ADR的患者主要在分布呼吸科、消化内科和泌尿科，共占76.47%。近年来，临床上滥用抗菌药物的报道屡见不鲜，作为应用最广泛的药物种类之一，抗菌药物在患者治疗中占有较大的比例。有调查显示，部分基层医院抗菌药物的门诊使用率超过40%，住院患者的使用率甚至可达80%[8]。抗菌药物的不合理使用增加了药品不良事件的发生率，也使得细菌耐药性不断增加。因此，控制喹诺酮类药物的ADR就需要严格掌握用药适应证，尽可能根据药敏试验以及细菌培养的结果选药，严格执行《抗菌药物临床应用管理办法》[9]中对于药物的用药目的、适应证等指标的规定。

本研究表明，在患者出现的心脏ADR中，主要临床表现为QTc间期延长TdP及TdP，其中QTc间期延长TdP的患者例数最多。在心肌细胞膜上有多种离子通道，对于心肌电活动及机械收缩具有重要的作用，其中电流Ikr（有人类HERG相关基因表达）是重要的外向电流。喹诺酮类药物的心脏毒性的分子机制可能是通过对延迟整流钾电流Ikr的抑制作用，从而明显延缓心肌复极，延长动作电位时间，导致QT间期的延长，同时可诱发早期后除极及其触发活动，从而导致TdP[10]。

在我院常用的喹诺酮类药物中，左氧氟沙星及环丙沙星引发心脏ADR的比例较大，高于诺氟沙星、莫西沙星及其他喹诺酮类药物。莫西沙星为第四代喹诺酮类抗菌药物，本研究观察到其心脏ADR的比例为17.65%，相较第三代的左氧氟沙星及环丙沙星ADR更小，所以在临床治疗中可推广使用第四代药物，但是其价格较为昂贵，在一定程度上限制了其使用。喹诺酮类药物的给药方式主要有静脉滴注和口服两种，在本研究中发现，常用的喹诺酮类药物静脉滴注引发心脏ADR的比例达到91.18%，远高于口服给药方式的8.82%，二者差异有统计学意义（P＜0.05）。因此在临床治疗中，减少静脉用药可以降低心脏ADR的发生率，对于感染症状较为轻微的患者，可根据具体情况指导口服用药。

对我院常用喹诺酮类药物心脏ADR的分析中，有大部分患者存在基础疾病，并且同时服用了其他药物。与无基础疾病的患者相比，存在基础疾病患者比例更高，其中高血压患者比例达32.35%。患者本身存在心血管方面疾病，更增加了发生心脏ADR的风险。合并用药对于ADR的发生也有一定的影响，本研究中服用胺碘酮及沙丁胺醇的患者较多，所以这就需要医师了解QT间期延长及心脏ADR的相关知识，在治疗前详细询问患者的基础病史，存在风险时，应在患者使用喹诺酮类药物之前或者用药期间进行心电图的检查，随时掌握患者情况，同时要告知患者可能出现的症状及体征，以便医师可以在第一时间了解情况并及时采取相应措施。

为了保证喹诺酮类药物的临床合理应用，尽可能减少其ADR，医院需要建立完善的药物评价体系，包括用药目的、适应证、给药途径、联合用药、配伍禁忌以及相互作用、药物检测、临床疗效、ADR监测等指标，在应用过程中需要逐项进行评价，以提高医护人员及患者对喹诺酮类药物合理使用的重视，为安全用药奠定基础。

上述分析表明，我院常用喹诺酮类药物的心脏ADR多发生于消化内科、呼吸科及泌尿科，常见的有QTc间期延长TdP及TdP等临床症状。老年患者、有基础疾病、同时服用其他药物的患者以及静脉滴注的给药方式，可能大大增加其心脏ADR的发生率。因此临床医师应选择合适的喹诺酮类药物，并且制订合理的个体化用药方案。

[1] 田秋月.喹诺酮类药物的发展现状[J].河南农业，2014（16）：61-62.

[2] 蔺娜.浅谈喹诺酮类药物的发展与现状[J].中国实用医药，2011，6（17）：235-236.

[3] 钟翔.喹诺酮类药物不良反应分析[J].心理医生杂志，2012（5）：340-341.

[4]“专家共识”编写组.喹诺酮类抗菌药在感染病治疗中的适应证及其合理应用：专家共识[J].中国感染与化疗杂志，2009，9（2）：81-88.

[5] 贾雪冬，王硕，刘明亮.与氟喹诺酮治疗相关的心血管及代谢安全性[J].国外医药抗生素分册，2013，34（3）：123-128.

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Analysis of Cardiac ADR Induced by Quinolones in Our Hospital

LIU Fang1，MA Xiangqin1，YANG Lina1，CAO Yazhuo2，ZHANG Guanlei3（1.Dept.of Basic Medicine，Henan Medical College，Zhengzhou 451191，China；2.Dept.of Pathology，Zhengzhou Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Zhengzhou 450007，China；3.Dept.of Respiratory Medicine，the Second Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology，Henan Luoyang 471000，China）

OBJECTIVE：To investigate the characteristics and causes of cardiac ADR induced by quinolones，and to provide reference for clinical treatment.METHODS：Three thousaud two hundred and eighty-eight 8 patients receiving common quinolones were selected from clinical departments in Zhengzhou Central Hospital of Zhengzhou University during Mar.2012-Mar.2016.Retrospective analysis was conducted in terms of patients’age and gender，clinical departments，main clinical manifestations，route of administration，underlying disease，drug combination.The reasons for cardiac ADR were analyzed.RESULTS：Among 3 288 patients，there were 34 patients（1.03%）with cardiac ADR.Among them，the incidence of cardiac ADR in patients over 50 years old was as high as 76.47%；patients with cardiac ADR were mainly in the respiration department，gastroenterology department and urology department，accounting for 76.47%；most of patients were from gastroenterology department（29.41%）.In cardiac ADR，the main clinical manifestations were QTc interval prolongation torsades de poiutes（TdP）and TdP，accounting for 58.82%. Among them，patients with QTc interval prolongation TdP occupied the highest proportion，there was no statistical significance compared to TdP（P＞0.05）；there was statistical significance in the difference with other clinical manifestations（P＜0.05）. Among commonly used quinolones，levofloxacin（32.35%）and ciprofloxacin（41.18%）caused large proportion of cardiac ADR，there was statistical significance compared to norfloxacin，moxifloxacin and other quinolones（P＜0.05）.The proportion of cardiac ADR induced by intravenous dripping（91.18%）was much higher than oral administration（8.82%），with statistical significance（P＜0.05）.Among patients with cardiac ADR，the patients with underlying disease（94.12%）and drug combination（91.18%）occupied the higher proportion，there was statistical significance compared to the patients without underlying disease and drug combination（P＜0.01）.Among drug combination，the patients receiving amiodarone（29.41%）and salbutamol（20.59%）occupied the large proportion，there was statistical significance compared to other types of drug combination（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Cardiac ADR induced by quinolones in our hospital mostly occurs in respiration department，gastroenterology department and urology department，and mainly manifests as QTc interval prolongation TdP and TdP.The incidence of cardiac ADR may be greatly increased in elderly patients，patients with underlying diseases，and drug combination as well as intravenous infusion.Therefore，clinicians should select suitable quinolones，and make reasonable individualized dosage regimen.

Quinolone；Cardiac；ADR

R978.1；R969.3

A

1001-0408（2017）05-0625-05

2016-10-14

2016-12-21）

（编辑：晏 妮）

河南省基础与前沿技术研究计划项目（No.142300410469）

＊副教授，硕士。研究方向：心脏生理。电话：0371-62576887。E-mail：631006105@qq.com

#通信作者：副主任医师。研究方向：呼吸重症与慢性阻塞性肺疾病。电话：0379-63307214。E-mail：912747529@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.13