苯环喹溴铵喷鼻剂治疗感冒后急性鼻炎的临床研究

李彩霞，马忠英，吴昌归，李志奎#，刘春涛，吴亚梅，郝青林，韩晓雯，章学毓（1.吴起县人民医院，陕西吴起 100；.第四军医大学西京医院呼吸科，西安 100；.四川大学华西医院呼吸科，成都 1001；.重庆医科大学第一附属医院呼吸科，重庆 0001；.昆明医学院第一附属医院呼吸科，昆明 00；.河北省人民医院呼吸科，石家庄 0001；.天津市人民医院呼吸科，天津 00000）

渴、鼻腔发热、舌根发麻、鼻腔发痒、鼻干。

苯环喹溴铵喷鼻剂治疗感冒后急性鼻炎的临床研究

李彩霞1，2＊，马忠英2，吴昌归2，李志奎2#，刘春涛3，吴亚梅4，郝青林5，韩晓雯6，章学毓7（1.吴起县人民医院，陕西吴起 717600；2.第四军医大学西京医院呼吸科，西安 710032；3.四川大学华西医院呼吸科，成都 610041；4.重庆医科大学第一附属医院呼吸科，重庆 400016；5.昆明医学院第一附属医院呼吸科，昆明 650032；6.河北省人民医院呼吸科，石家庄 050051；7.天津市人民医院呼吸科，天津 300000）

目的：初步评价苯环喹溴铵喷鼻剂对感冒后急性鼻炎患者流涕症状的影响及安全性。方法：选取感冒后急性鼻炎患者238例，采用多中心、剂量平行对照、随机、双盲、安慰剂对照临床试验设计方法，将患者分为A组（24例）、B组（24例）、C组（24例）、D组（24例）、E组（23例）、F组（24例）、G组（23例）、H组（24例）、I组（24例）、J组（24例），A～C组患者分别给予苯环喹溴铵喷鼻剂22.5、45、90 μg，均bid，每个鼻孔各1次；D～F组分别给予苯环喹溴铵喷鼻剂22.5、45、90 μg，均tid，每个鼻孔各1次；G～I组分别给予苯环喹溴铵喷鼻剂22.5、45、90 μg，均qid，每个鼻孔各1次；J组给予安慰剂。所有患者均连续治疗（4±1）d。比较10组患者流涕症状评分及流涕持续时间，并评价其安全性。结果：10组患者流涕症状评分及流涕持续时间较治疗前显著改善，差异有统计学意义（P＜0.05）；I组患者改善情况和趋势略优于其余9组，但组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。10组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：苯环喹溴铵喷鼻剂90 μg，qid给药治疗感冒后急性鼻炎流涕症状评分及持续时间改善趋势较为明显，安全性好。

苯环喹溴铵喷鼻剂；感冒；急性鼻炎；流涕症状评分

感冒后急性鼻炎主要表现为黏膜卡他症状，如流涕、鼻痒、喷嚏、鼻塞等。根据病毒类型的不同，上述症状出现的概率为60%～100%，持续时间为3～5 d。合理使用对症治疗药物有助于改善症状、缩短病程。苯环喹溴铵喷鼻剂是我国自主研发的一种新型1.1类胆碱能受体拮抗药，用于治疗感冒及过敏性鼻炎的卡他症状，有望成为治疗鼻炎的理想候选药[1-8]。本研究采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照和剂量平行对照的方法，初步评价不同剂量苯环喹溴铵喷鼻剂治疗感冒后急性鼻炎症状的有效性，以探索临床合适的剂量和给药时间。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）年龄在18～65岁，种族和性别不限，经临床诊断为感冒，且在起病48 h内，具有流涕、鼻痒、喷嚏、鼻塞等症状2项或2项以上（其中必须包括流涕），筛查期内流涕症状评分均值≥2分。（2）生育年龄妇女在试验期间要采取避孕；男性受试者要避免配偶受孕。排除标准：（1）非感冒所致急性鼻炎者；（2）合并鼻部其他疾病，如急慢性鼻窦炎、鼻中隔偏曲、鼻息肉、鼻部肿瘤者；（3）合并明显的其他脏器疾病或全身性疾病者；（4）3个月内有鼻、眼部损伤或手术史者；（5）对鼻、口或眼部减充血剂、抗组胺药、激素有依赖性者；（6）营养不良、药物滥用、酗酒者；（7）对胆碱能拮抗剂类药物过敏者；（8）精神上或法律上的残疾患者；（9）白细胞总数（WBC）＞10× 109L－1，或中性粒细胞（N）百分比＞80%者；（10）正在服用抗胆碱能类药物的患者。

1.2 研究对象

选取各研究组员医院2010年10月－2011年6月感冒后急性鼻炎患者238例，采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的②a期药物临床试验，以中心分层、区组随机化方法分为A～J共10组，各组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。研究方案经组长单位（第四军医大学西京医院）医学伦理委员会审核通过，患者知情同意并签署知情同意书。

1.3 治疗方法

研究用药：苯环喹溴铵喷鼻剂空白基质（批号：20100601）；苯环喹溴铵喷鼻剂：22.5 μg/瓶（批号：20100701），45 μg/瓶（批号：20100702），90 μg/瓶（批号：20100602）。上述空白基质和试验用药均由北京世桥生物制药有限公司生产。本研究分为3个阶段：筛选期0～1 d，治疗期（4±1）d，随访期（4±1）d。

表1 各组患者一般资料比较（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients in each group（±s）

表1 各组患者一般资料比较（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients in each group（±s）

流涕持续时间，h 8.11±6.08 6.25±4.75 8.47±6.09 7.43±4.65 7.15±4.65 6.51±5.34 7.85±5.91 6.13±4.03 6.92±4.37 8.14±4.28 7.38＊＊0.597组别n 女ABCDEFGHIJ 24 24 24 24 23 24 23 24 24 24 17（70.83）18（75.00）15（62.50）16（66.67）14（60.87）16（66.67）14（60.87）15（62.50）15（62.50）14（58.33）统计量P性别，例（%）男7（29.17）6（25.00）9（37.50）8（33.33）9（39.13）8（33.33）9（39.13）9（37.50）9（37.50）10（41.67）2.46＊0.982年龄，岁36.21±11.86 34.92±13.18 34.33±11.96 32.54±13.16 36.52±14.07 30.83±9.84 37.00±13.12 32.29±11.37 31.88±9.12 33.96±11.89 8.10＊＊0.524身高，cm 166.33±9.16 161.79±5.20 165.46±8.39 164.21±7.06 164.30±6.57 165.04±7.52 164.13±7.03 164.83±8.56 164.42±8.48 164.13±9.08 3.85＊＊0.921体质量，kg 61.31±8.92 59.79±7.39 60.87±8.64 58.25±10.61 59.74±10.93 60.02±8.62 62.06±13.70 59.73±9.41 57.81±11.10 58.65±10.47 4.51＊＊0.875

注：＊比较用CMH检验；＊＊比较用Wilcoxon秩和检验

Note：＊CMH test for comparison；＊＊Wilcoxon rank test for comparison

临床研究按表2方式给药，每次每个鼻孔各1喷，受试者每日实际用药未满4次的均用空白对照填充。填充办法：每个患者发放4瓶药，每瓶药均写明使用时间。各组受试者完全双盲。

表2 各组患者给药方案比较Tab 2 Comparison of therapy plan in each group

1.4 观察指标

（1）记录10组患者流涕严重程度评分及持续时间。流涕严重程度评分标准[9]——无（0分）：无体征/症状证据；轻度（1分）：体征/症状明显存在，但受试者很少感觉到，且容易耐受；中度（2分）：受试者明显感觉到烦人的体征/症状，但可耐受；重度（3分）：受试者不能耐受体征/症状，且体征/症状干扰了日常生活和/或睡眠。（2）观察10组患者不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

采用SAS 9.1.3软件对数据进行统计分析。所有的统计数据均采用双侧检验，计数资料以例或率表示，计量资料以±s表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 10组患者治疗前后流涕症状严重程度评分及持续时间比较

治疗前，10组患者流涕症状严重程度评分及持续时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，10组患者流涕症状严重程度评分较治疗前显著降低，且组间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表3。从治疗前后流涕症状得分统计折线图可以清晰地看到A～I组对流涕症状缓解程度有较J组明显的趋势，并且这种趋势以90 μg/4次用药者更加显著，治疗后流涕症状得分最低，详见图1、图2、图3、图4。

表3 10组患者治疗前后流涕症状严重程度评分及持续时间比较（±s）Tab 3 Comparison of rhinorrhea severity score and duration before and after treatment in 10 groups（±s）

表3 10组患者治疗前后流涕症状严重程度评分及持续时间比较（±s）Tab 3 Comparison of rhinorrhea severity score and duration before and after treatment in 10 groups（±s）

组别n H P H P ABCDEFGHIJABCDEFGHIJ 24 24 24 24 23 24 23 24 24 24 24 24 24 24 23 24 23 24 24 24时间治疗前14.730.0997.380.597治疗后流涕症状严重程度评分，分2.08±0.58 2.50±0.51 2.46±0.59 2.33±0.64 2.30±0.70 2.21±0.59 2.35±0.71 2.33±0.48 2.00±0.66 2.46±0.66 0.79±0.78 0.67±0.64 0.92±0.83 0.96±0.69 0.91±0.90 0.54±0.83 0.78±0.67 0.67±0.70 0.38±0.71 1.25±0.85 23.800.005流涕持续时间，d 8.11±6.08 6.25±4.75 8.47±6.09 7.43±4.65 7.15±4.65 6.51±5.34 7.85±5.91 6.13±4.03 6.92±4.37 8.14±4.28 2.79±3.23 2.47±3.42 2.32±3.59 2.26±3.23 2.00±3.25 2.05±3.98 1.23±1.63 1.52±2.03 0.43±1.04 2.53±2.44 23.150.006

图1 10组患者治疗前后流涕症状评分比较Fig 1 Comparison of rhinorrhea symptom score among 10 groups before and after treatment

图2 10组患者治疗前后流涕症状评分变化率比较Fig 2 Comparison of change rate of rhinorrhea symptom score among 10 groups before and after treatment

图3 10组患者治疗前后每日流涕症状评分比较Fig 3 Comparison of daily rhinorrhea symptoms score among 10 groups before and after treatment

图4 10组患者治疗前后每日流涕症状评分变化率比较Fig 4 Comparison of change rate of daily rhinorrhea symtom score among 10 groups before and after treatment

2.2 安全性评价

10组患者中有8例发生不良反应事件，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。其中，2例发生中度不良反应事件，主要表现为急性气管支气管炎和反酸嗳气；6例发生轻度不良反应事情，主要表现为味苦不适、口干口

渴、鼻腔发热、舌根发麻、鼻腔发痒、鼻干。

3 讨论

苯环喹溴铵喷鼻剂是一种胆碱能拮抗药，用于治疗感冒及过敏性鼻炎的卡他症状。其作用机制主要是通过拮抗迷走神经释放的递质乙酰胆碱，阻止乙酰胆碱和毒蕈碱受体相互作用，从而抑制迷走神经反射，达到减少腺体分泌的作用。

目前临床上使用的感冒对症治疗药物主要包括解热镇痛药、抗过敏药、减充血剂以及镇咳药、祛痰药等。与本试验药剂型和作用机制类似的药物在国外有异丙托溴铵鼻用剂型[10]，在国内尚无。

本研究结果表明，给予成人感冒后鼻炎受试者苯环喹溴铵喷鼻剂连续治疗（4±1）d，流涕症状评分及流涕持续时间较治疗前有缓解。本次Ⅳa期临床试验中常见不良反应主要有味苦不适、口干口渴、鼻腔发热、舌根发麻、鼻腔发痒、鼻干等，但程度都较轻微，均未构成严重临床问题。

由于每组的样本量较小，致使检验效能偏低，疗效指标在不同剂量组以及空白对照组A～I组之间未显示出统计学差异，但是由以上结果可以看到受试者流涕症状缓解程度较I组有明显的趋势，并且以90 μg/4次用药者的趋势更加显著。

[1] Li J，Zhou YD.Experimental study on general pharmacological actions of bencycloquidium bromide[J].J Chongqing Med Univ，2007，32（5）：506-510.

[2] Sun L，Ding L，Wang Y，et al.Pharmacokinetics，safety and tolerability of bencycloquidium bromide，a novel selective muscarinic M1/M3 receptor antagonist，after single and multiple intranasal doses in healthy Chinese subjects：an open-label，single-center，first-in-human study [J].Drugs R D，2012，12（1）：17-28.

[3] 李娟，何海霞，丁黎，等.苯环喹溴铵长期经鼻给药对小鼠学习记忆能力的影响[J].中国新药与临床杂志，2011，30（7）：500-504.

[4] Zhang SJ，Jiang JX，Ren QQ，et al.Effects of the inhalation of the M3 receptor antagonist bencycloquidium bromide in a mouse cigarette smoke-induced airway inflammation model[J].Drug Dev Res，2015，76（3）：123-131.

[5] Long R，Zhou Y，Huang J，et al.Bencycloquidium bromide inhibits nasal hypersecretion in a rat model of allergic rhinitis[J].Inflamm Res，2015，64（3/4）：213-223.

[6] Agbokponto JE，Luo Z，Liu R，et al.Study of pharmacokinetic interaction of paroxetine and roxithromycin on bencycloquidium bromide in healthy subjects[J].Eur J Pharm Sci，2015，10（69）：37-43.

[7] Cao R，Dong XW，Jiang JX，et al.M（3）muscarinic receptor antagonist bencycloquidium bromide attenuates allergic airway inflammation，hyperresponsiveness and remodeling in mice[J].Eur J Pharmacol，2011，655（1/3）：83-90.

[8] Li J，He H，Zhou Y，et al.Subchronic toxicity and toxicokinetics of long-term intranasal administration of bencycloquidium bromide：a 91-day study in dogs[J].Regul Toxicol Pharmacol，2011，59（2）：343-352.

[9] U.S.Depareament of Health and Huanan Services Food and Durg Administration.Allergic rhinitis：clinical development programs for drug products 2000[S].2000-06-14.

[10] Luo Z，Liu CT，Wu CG，et al.Efficacy and safety of tiotropium bromide in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease：a multi-center randomized clinical trial [J].Sichuan Da Xue Xue Bao（Yi Xue Ban），2015，46（3）：485-487.

（编辑：黄 欢）

Clinical Study of Bencycloquidium Bromide Nasal Spray in the Treatment of Rhinitis after Cold

LI Caixia1，2，MA Zhongying2，WU Changgui2，LI Zhikui2，LIU Chuntao3，WU Yamei4，HAO Qinglin5，HAN Xiaowen6，ZHANG Xueyu7（1.Wuqi County People’s Hospital，Shanxi Wuqi 717600，China；2.Dept.of Respiratory，Xijing Hospital，Forth Military Medical University，Xi’an 710032，China；3.Dept.of Respiratory，West China Hospital of Sichuan University，Chengdu 610041，China；4.Dept.of Respiratory，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400700，China；5.Dept.of Respiratory，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical College，Kunming 650032，China；6.Dept.of Respiratory，Hebei Provincial People’s Hospital，Shijiazhuang 050051，China；7.Dept.of Respiratory，Tianjin Municipal People’s Hospital，Tianjin 300000，China）

OBJECTIVE：To evaluate the effects and safety of Bencycloquidium bromide nasal spray in the treatment of acute rhinitis after a cold.METHODS：A multicenter，dose parallel controlled，randomized，double-blind，placebo-controlled clinical trial was conducted.Two hundred and thirty-eight patients with acute rhinitis after a cold were selected and divided into group A（24cases），B（24 cases），C（24 cases），D（24 cases），E（23 cases），F（24 cases），G（23 cases），H（24 cases），I（24 cases），J（24 cases）.Group A-C were given Bencycloquidium bromide nasal spray 22.5 μg，45 μg，90 μg，respectively，bid，spraying it once for each nostril.Group D-F were given Bencycloquidium bromide nasal spray 22.5 μg，45 μg，90 μg，respectively，tid，spraying it once for each nostril.Group G-I were given Bencycloquidium bromide nasal spray 22.5 μg，45 μg，90 μg，respectively，qid，spraying it once for each nostril.Group J was given placebo.All groups were treated for（4±1）d.Rhinorrhea score and continuous rhinorrhea duration were compared among 10 groups，and the safety was evaluated.RESULTS：The rhinorrhea score and continuous rhinorrhea duration of 10 groups were improved significantly，with statistical significance（P＜0.05）.The improvement and trend of group I was slightly better than other 9 groups，without statistical significance（P＞0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR among 10 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Bencycloquidium bromide nasal spray with 90 μg，qid times significantly improves rhinorrhea score and continuous rhinorrhea duration with good safety.

Bencycloquidium bromide nasal spray；Cold；Acute rhinitis；Rhinorrhea score

R978.1

A

1001-0408（2017）05-0680-04

2016-07-15

2016-12-08）

＊副主任医师。研究方向：呼吸系统治疗药物研发。电话：029-84771162。E-mail：312740711@qq.com

#通信作者：主任医师，教授，博士生导师。研究方向：哮喘治疗药物。电话：029-84771162。E-mail：1258225396@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.29