非选择性β受体阻滞剂预防静脉曲张破裂出血的研究进展

马卫国+韦永孜

[摘要] 非选择性β受体阻滞剂预防静脉曲张破裂出血（esophageal and gastric varices bleeding，EGVB）效果肯定，但在食管、胃底、特殊类型的EGVB一二级预防方面仍有许多基础问题未能得到解决，特别是近年来随着其他预防药物的应用、内镜治疗技术的进步提高，非选择性β受体阻滞剂地位有下降趋势，卡维地洛近期综合获益优于普萘洛尔更好，但其远期疗效安全性有待证实。

[关键词] 静脉曲张；消化道出血；非选择性β受体阻滞剂

[中图分类号] R5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）01（b）-0188-03

[Abstract] The effect of non-selective β-receptor blocker and a selective β-receptor blocker in preventing the varicose bleeding is positive， but there are still many basic issues in the first and second class prevention of esophageal， gastric varices and special type of EGVB falling to be solved， especially with the improvement of application of other preventive drugs and endoscopic treatment technique in recent years， the role of non-selective β-receptor blocker and a selective β-receptor blocker shows a decreasing trend， and the recent general benefit of the kredex is better than propranolol， but the long-term curative effect safety needs to be proved.

[Key words] Phlebeurysma； Hemorrhage of digestive tract； Non-selective β-receptor blocker

静脉曲张破裂出血是一种常见的血管病，是消化道出血常见病因之一。EGVB危害较大，死亡率高，初次出血30 d死亡率高达20%，手术是治疗EGVB的首选方法，内镜下食管静脉曲张套扎术（EVL）是手术治疗金标准，止血成功率为70%～96%，食管静脉曲张控制率80%～100%，但远期疗效仍有待商榷，有报道显示EVL术后2周内再出血率约为4%～5%[1-2]。β受体阻滞剂是防治EGVB的主要药物，非选择性β受体阻滞剂可疗效更稳定性，该次研究试分析非选择性β受体阻滞剂预防EGVB研究进展。

1 非选择性β受体阻滯剂预防EGVB起效机制与疗效与安全性

非选择性β受体阻滞剂预防EGVB主要是通过降低心输出血量、直接收缩内脏血管，使门静脉血流量下降从而降低门静脉炎压力实现的。一项基于3片文献270例的Meta分析显示，EVL联合药物预防EGVB疗效肯定，应用药物再出血率（OR=0.29，95%CI=0.16～0.54，P<0.01），食管静脉曲张破裂再出血率（OR=0.36，95%CI=0.18～0.97，P<0.05），治疗相关不良事件发生率差异无统计学意义（P>0.05），总体死亡率（OR=0.56，95%CI=0.31～1.06，P>0.05）、出血死亡率（OR=0.45，95%CI=0.16～1.30，P>0.05）[3]。另一项基于7篇文献600例患者Meta分析显示，实验组（n=301），采用EVL联合β-受体阻滞剂预防，对照组单纯EVL治疗，结果显示实验组EGVB破裂再出血率低于对照组[OR=0.29，95%CI （0.16，0.54），P<0.000 1]，随访期间两组总病死率组间比较差异无统计学意义[OR=0.67，95CI%（0.43，1.06），P=0.09][4]。绝大多数研究都显示EVL术后联合非选择性β受体阻滞剂可降低再出血率，但不能降低死亡率。另一项基于14篇RCT文献1 280例患者的对比单纯采用β受体阻滞剂、EVL的meta分析显示，EVL可降低首次曲张静脉出血率[OR=0.67，95%CI=0.49～0.91，P=0.01]，两种方法全因死亡率、出血相关死亡率差异无统计学意义（P>0.05），EVL治疗不良事件发生率低于非选择性β受体阻滞剂[OR=0.43，95%CI=0.29～0.64，P<0.001），但与卡维地洛相比，EVL治疗相关不良事件发生率更高[OR=10.59，95%CI=2.37～47.28，P=0.002）[5]。故，在单独应用上，非选择性β受体阻滞剂在降低首次出血量方面无明显优势，同时除卡维地洛外其他非选择性β受体阻滞剂还会增加不良事件发生风险。

非选择性β受体阻滞剂主要是指普萘洛尔、卡维地洛。循证研究显示，当前普纳洛尔降低门脉压力并不理想，约30%的患者对该药不敏感，同时流行病学统计其也不能降低肝硬化患者总体死亡率[6]。同时国内研究报道普纳洛尔可能会加重肝细胞损害，增加肝内阻力，肝性脑病风险增加[7]。普纳洛尔还会降低心脏指数，肝衰竭对其疗效影响较大，其并不适用于晚期肝硬化治疗，仅适用于肝功能较好的患者，随意停药还可能导致“反跳”现象。卡维地洛是第三代非选择性β受体阻滞剂，其还具有α1受体阻断作用，可降低门静脉血流量、阻力，还可通过降低血清亚硝酸盐等途径降低门静脉压力，多项临床研究证实其疗效优于普纳洛尔[8]。

2 非选择性β受体阻滞剂预防EGVB应用策略

2.1 一级预防

EGVB的一级预防的主要目的在于防止曲张静脉形成进展、预防中-重度静脉曲张破裂出血，降低并发症发生风险，降低死亡率。针对无食管静脉曲张的患者，不宜选择非选择性β受体阻滞剂，其不良事件发生率相对较高，且相较于安慰剂可静脉曲张发生率无显著下降。对于轻度食管静脉曲张，非选择性β受体阻滞剂应用仍存在争议，Mete分析显示无明显的预防效果，相较于安慰剂静脉曲张率、首次出血率、病死率差异无统计学意义（P>0.05），同时不良事件发生了显著上升，其仅适用于风险相对较大的轻度食管静脉曲张，如伴有凝血功能障碍、门静脉压力较高的患者[9]。对于中重度食管静脉曲张，首选非选择性β受体阻滞剂，多项Meta 分析显示其可有效降低首次出血风险、病死率，前文的Meta分析显示卡维地洛预防再出血效果与EVL相当[10-11]。同时非选择性β受体阻滞剂还具有预防细菌易位、腹水、腹膜炎等并发症的效果[12]。需注意的是，卡维地洛其长期疗效、安全性仍有待证实。

对于胃静脉曲张出血一级预防研究较少，随机对照研究显示非选择性β受体阻滞剂相教育胃黏膜保护剂无明显的优势，不推荐作为一级预防药物[13]。对于有食管静脉曲张患者，需考虑静脉曲张严重程度、肝功能、RC选择非选择β受体阻滞剂，一般认为若出血风险较低不考虑使用，对于出血风险较大者，可考虑使用，若中重度食管静脉曲张，出血风险不大，若无禁忌证，也可选择非选择性β受体阻滞剂，同时避免单独应用用于一级预防。

2.2 二级预防

急性EGVB破裂出血度过急性期后，尽管部分患者联合非选择性β受体阻滞剂可增进门静脉压力控制效果，稳定血压、心率，但出血期不推荐使用，首选起效速度更快的血管加压素及其类似物、生长抑素、急诊内镜治疗[14-15]。

对于食管静脉曲张出血，为降低再出血、死亡率，需进行有效的二级预防，旨在根除食管静脉曲张，降低再出血率、病死率。二级预防用药的试剂并不清楚，推荐在5 d后，结合B超声检查综合判断用药条件。非选择性β受体阻滞剂是二级预防用药首选，过去常用普萘洛尔。卡维地洛是一种新型的β受体阻滞剂，荟萃分析显示其有助于改善肝内血流动力学，优于普纳洛尔，尽管目前尚无明确的证据显示其在食管静脉曲张出血二级预防上有明确的优势[16]。值得注意的是，有报道显示非选择性β受体阻滞剂可能增加Ghild-PughC级患者死亡率，故非选择性β-受体阻滞剂食管静脉曲张出血二级预防用药适用于Ghild-PughA/B者，卡维地洛的长期疗效、安全性有待进一步证实[17]。非选择性β-受体阻滞剂还可与其他药物，包括硝酸酯类、血管扩张剂等，联合用药的安全性有效进一步证实，尽管有学者认为联合用药可作为替代内镜治疗方法，但缺乏足够的证据。非选择性β受体阻滞剂联合内镜治疗二级预防研究越来越多，前文提到的Meta分析显示联合应用可降低再出血率。但也有学者持不同意见，认为EVL本身足以预防肝硬化静脉曲张出血，联合普纳洛尔可能会增加不良反应发生风险[18]。

2.3 特殊类型静脉曲张处理

特殊类型静脉曲张发生率较低，研究也较少，非选择性β受体阻滞剂在防治孤立性胃静脉曲张等特殊类型的静脉曲张出血效果仍有待证实。国外一项研究证实，高風险特殊类型患者需要一级预防，胃镜下注射非选择性β受体阻滞剂疗效相较于注射其他药物无明显的优势[19]。

3 小结

国内外许多研究证实，非选择性β受体阻滞剂可作为EGVB一二级预防药物，可联合其他药物、内镜，但具体的疗效、用药策略存在许多争议，一方面普萘洛尔面临药物短缺临床研究越来越少的窘境，另一方面卡维地洛应用时间较短，其远期疗效与安全性有待商榷。非选择性β受体阻滞剂预防EGVB的药物的剂量、给药时间也有待深入研究。

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