睡眠障碍治疗中褪黑素的应用研究进展

赵 宇

天津市武清区人民医院 天津市 301700

睡眠障碍治疗中褪黑素的应用研究进展

赵 宇

天津市武清区人民医院 天津市 301700

睡眠障碍已成为当今社会常见疾病，对身体健康危害较大，治疗较困难，传统治疗所用的神经抑制剂不良反应多，且效果不理想。褪黑素属于一种神经内分泌激素，其能有效改善睡眠质量。笔者从褪黑素对睡眠的作用机制、影响因素、常用的褪黑素类药物等方面着手，总结了褪黑素在睡眠障碍治疗中的应用研究进展，旨在为临床治疗提供参考。

睡眠障碍；褪黑素；应用

睡眠障碍在临床上属于一种多发病，临床主要表现为入睡困难、夜间易醒、清晨早醒等。据调查[1]，我国人群中约有43%人存在睡眠障碍。传统治疗睡眠障碍多采用神经抑制剂，这类药物容易使机体产生依赖性，而且停药后容易出现反跳现象。大量研究证实，褪黑素具有镇静、诱导睡眠的作用，其能调节患者睡眠觉醒生物节律，疗效显著。笔者针对褪黑素在睡眠障碍治疗中的研究进展进行总结，现综述如下：

1 褪黑素对睡眠的作用机制

褪黑素是松果体分泌的吲哚类激素，所以又可称为松果体素，其主要作用是镇静催眠、调节睡眠觉醒周期。机体通过生物钟起搏点-间脑视交叉上核对褪黑素分泌进行调控，松果体分泌的褪黑素能激活MT1受体、MT2受体，实现调节睡眠的作用。

松果体分泌褪黑素与光照有着密切的关系，日间光照信息经视网膜、视神经传递至视交叉上核抑制褪黑素合成、分泌，而夜间褪黑素分泌量会大幅度增加。有学者指出[2]，年龄也是影响褪黑素分泌量的重要因素，当人年龄超过35岁后，机体腺体功能就会减退，褪黑素分泌量也会随之减少。有资料统计，35岁后，褪黑素分泌量每10年降低程度在10%-15%范围内，而老年睡眠障碍患者更为显著，褪黑素分泌量不超过高峰期的1/10，进而引发睡眠节律紊乱，导致多系统功能障碍。褪黑素分泌异常的典型现象为原发性失眠、昼夜生活失调，及时向患者补充外源性褪黑素，使机体内褪黑素维持在正常水平，能有效调整睡眠节律，改善睡眠质量。

2 影响褪黑素作用的因素

2.1 药物剂型

褪黑素半衰期约为40分钟，口服褪黑素普通片，其在机体内会迅速代谢，不能长时间维持有效浓度。而缓释片能延长作用时间，有研究显示，缓释片作用时间明显高于普通片，这表明缓释片在机体内滞留时间较长，能有效延长睡眠时间。欧洲管理局指出，褪黑素缓释制剂在>55岁原发性失眠治疗中短期疗效较佳。因此，为了长时间维持体内有效的褪黑素浓度，纠正失眠状态，建议采用缓释型褪黑素。

2.2 用药途径

机体内自然分泌褪黑素的路线是：①松果体分泌褪黑素；②褪黑素进入心脏；③褪黑素进入脑；④褪黑素进入肝脏。临床治疗睡眠障碍多采用口服的方式补充褪黑素，因首过效应，大部分药物均会被肝脏代谢，发挥作用的只有少量，所以有必要对褪黑素的用药方式进行改进。有学者对Beagle犬用药，发现褪黑素口腔崩解片血药浓度、作起效时间均要优于普通片剂，这表明口腔崩解片吸收速度快，血药浓度高，能在较短时间内生效[3]。

2.3 用药时间与剂量

有研究显示，3mg褪黑素就能改善老年失眠患者的睡眠质量，这主要是因为褪黑素为机体内分泌激素，小剂量就能达到良好的催眠效果。机体分泌褪黑素具有昼夜节律性特征，一般在21:00-22:00分泌，所以建议睡眠障碍患者应该在睡前1-2小时用药。国外学者Saxvig等认为，褪黑素在不同种类人群中使用剂量也不一样，推荐患者每次服用0.5-5.0mg褪黑素。

3 治疗睡眠障碍常用的褪黑素能类药物

褪黑素被广大学者认为是内源性睡眠生理调节剂，然而其半衰期较短，作用时间短，所以对大部分睡眠障碍的疗效十分有限。随着睡眠障碍治疗研究的不断深入，褪黑素类药物应运而生，其在睡眠障碍治疗中疗效显著，所以成为研究热点。其中，阿戈美拉汀、雷美替胺两种药物研究最为频繁。

3.1 阿戈美拉汀

阿戈美拉汀能激活拮抗5-HT受体、褪黑素受体，这两条通路会相互作用，达到催眠作用。有学者发现阿戈美拉汀在调节患者抑郁、焦虑情绪等方面具有积极作用，且该药能条件睡眠节律，改善患者睡眠质量，尤其是在睡眠障碍伴抑郁治疗中效果良好[4]。该药副作用小，能增强患者的耐受性，即使停用也不会产生撤药反应，所以在临床应用中可根据患者病情随时停药或换药。由此可见，阿戈美拉汀有望成为治疗抑郁性失眠的首选药物。然而，临床关于阿戈美拉汀的促睡眠效应大都是来自对抑郁障碍的评价报道，仅有少数报道研究了其在原发性睡眠障碍中的作用，所以临床仍需加大研究，进一步证实该药的催眠作用。

3.2 雷美替胺

在美国，雷美替胺已经被批准用于失眠治疗。该药对MT1、MT2受体具有较高的亲和力，且该药亲脂性要优于褪黑素，可优先被组织吸收，吸收率高达85%，且该药半衰期长达6小时，显著高于褪黑素。有文献报道证实，睡前半小时服用雷美替胺8mg，能大幅度减少入睡潜伏期，使睡眠总时间增加，且该药对认知功能、精神状态影响较小，安全性较高。相关研究显示，雷美替胺在失眠治疗中效果显著，能缩短入睡时间，改善睡眠质量，且无明显的毒副反应。

4 小结

褪黑素具有改善睡眠质量、调节昼夜节律的作用，开发应用褪黑素、褪黑素能类药物在治疗睡眠障碍方面意义显著，然而褪黑素属于一种内源性神经调节剂，其与机体神经系统、内分泌系统存在密切的联系，关于褪黑素的分子作用机制仍需深入研究。

[1]张石革.褪黑素受体激动剂的研究进展与临床疗效评价[J].中国医院用药评价与分析,2013,13(02):112-115.

[2]刘宇翔,何斌斌,魏丽，等.褪黑素与糖尿病睡眠障碍的关系[J].江苏医药,2012,38(15):1814-1816.

[3]孙英,黄桂华,王海等.褪黑素缓释片的制备及稳定性研究[J].药学研究,2013,32(08):463-466.

[4]国家食品药品监督管理总局.褪黑素能拯救睡眠问题吗[J].食品与生活,2016(05):20.