糖尿病肾病的发病机制

李 翔彭杨阳

1徐州医科大学临床医学系 江苏省徐州市 221000 2徐州医科大学影像学院 江苏省徐州市 221000

糖尿病肾病的发病机制

李 翔1彭杨阳2

1徐州医科大学临床医学系 江苏省徐州市 221000 2徐州医科大学影像学院 江苏省徐州市 221000

糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症，但目前临床对其的治疗方法效果局限。深入研究糖尿病肾病的发病机制显得尤为重要。近年研究发现内皮素受体、血栓烷受体、磷酸二酯酶、氨基酸氧化酶和趋化因子与糖尿病肾病的发生发展密切相关。

糖尿病肾病；治疗；发病机制

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常见的微血管并发症，最终将导致终末期肾病，严重威胁人类的健康。传统上对DN的治疗依赖于对血压和血糖的控制。包括使用肾素抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂等，实现对肾素-血管紧张素-醛固酮系统、的阻断来控制血压，以及口服降糖药物和应用胰岛素来降低血糖。目前的研究从DN的发病机制入手，试图干扰发病过程中的炎性反应、氧化应激、免疫应答和组织纤维化等，控制DN的发生和发展。

1 发病机制

1.1 内皮素受体

许多研究表明：内皮素与其受体A和受体B的结合与DN病人的肾损伤有关。ERA的激活，能够导致氧化应激、血管收缩、足细胞损伤、炎症反应和肾脏纤维化，ERB的作用则与之相反[1]。Sasser JM等人对DN大鼠使用ERA拮抗剂10周后发现，实验组大鼠的尿微量白蛋白、活性氧类以及炎性介质显著减少，对肾脏具有保护作用。但一项临床试验显示该方法具有引发病人水肿的副作用，因此尚需深入探究其临床应用的安全性。

1.2 血栓烷受体

血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)具有很强的血管收缩作用，与肾血流量和肾小球滤过率减少有关，是早期肾病的标志。肾脏中的TXA2能够增加纤维蛋白原、胶原纤维和纤溶酶原激活抑制因子1的表达并促进TGF-β的生成[2]，提示TXA2与DN病人肾脏的纤维化有关。最近发现的一种新型的TXA2受体拮抗剂SER150，可通过抑制肾脏组织纤维化从而对肾脏起保护作用，但众所周知血栓烷与血小板凝集有关，因此该拮抗剂可能会影响机体的凝血系统，仍待进一步研究。

1.3 磷酸二酯酶

磷酸二酯酶(phosphodiesterases,PDE)有多种亚型，其中PDE5广泛存在于肾脏的脉管系统，包括肾小球、肾小管、系膜基质以及集合管，被认为与肾病的发生最为密切相关。Hall G等人专一性地抑制大鼠体内的PDE5，从而通过PKG-TRPC6途径增强足细胞的活性。Whitaker, R. M也发现抑制PDE5能够促进线粒体的新生，并使得ROS的产生减少，因而可能对肾脏有较好的保护作用。

1.4 氨基酸氧化酶

血管黏附蛋白1既是一种粘附分子，参与白细胞的黏附，又是一种重要的氨基酸氧化酶，催化氨基酸的氧化分解。研究显示其在慢性肾病患者的血清中浓度升高，并且与蛋白尿的水平呈正相关。其催化氨基酸氧化过程中产生的过氧化物会引起氧化应激，并促进晚期糖化终末产物的产生，进一步加重对上皮细胞的损害[3]。因此抑制VAP-1的活性，有望从减轻炎症反应、减轻氧化应激和减少AGE的产生等多种方方面来治疗DN。

1.5 趋化因子受体2型

趋化因子受体2型(C-C chemokine receptor 2,CCR2)通过与单核细胞趋化蛋白-1结合，介导单核细胞和巨噬细胞的募集和活化。在DN动物模型中，CCR2在肾脏组织中高表达，能够直接引起炎症反应和引发纤维化过程。募集并活化的巨噬细胞能够产生TGF-β，促进细胞外基质的生成，另外在高糖环境下还会分泌IL-1β和血小板源性生长因子导致肾脏组织的增生和纤维化。CCX-140是一种CCR2拮抗剂，临床试验显示其能够明显减轻DN患者的蛋白尿水平，显示出了良好的临床应用前景，但仍需要大规模、长期的临床试验来证明其有效性和排除其不良反应。

2 小结

DN 的发生发展涉及多种发病机制的参与，不断深入研究发病机制，将为DN的治疗提供更多治疗靶点以及早期诊断的标志。近来有研究报道自噬参与了糖尿病肾病的发病过程，其作用将是未来研究热点。DN和DM研究不断深入，干细胞、基因疗法不断发展，相信在不久的将来，糖尿病肾病的患者一定会得到更好的治疗。

[1]Anguiano L,Riera M,Pascual J,et al.Endothelin Blockade in Diabetic Kidney Disease[J]. J o u r n a l o f C l i n i c a l Medicine,2015,4(06):1171-1192.

[2]Studer R K,Negrete H,Craven P A, et al. Protein kinase C signals thromboxane induced increases in fibronectin synthesis and TGF-β bioactivity in mesangial cells[J].Kidney Internation al,1995,48(02):422-430.

李翔（1995-），男，江苏省宿迁市人。大学本科学历。徐州医科大学。主要研究方向为临床医学。