儿童促甲状腺素抵抗综合征的临床特点及文献复习

董倩

100000首都儿科研究所附属儿童医院内分泌科

儿童促甲状腺素抵抗综合征的临床特点及文献复习

董倩

100000首都儿科研究所附属儿童医院内分泌科

目的：探讨儿童促甲状腺激素抵抗综合征(RTSH)的临床特点。方法：回顾性分析RTSH患儿的临床资料。结果：临床表现甲状腺功能正常的高TSH血症及甲状腺功能低下两种表现型。实验室检查以异常的血清促甲状腺激素水平升高伴或不伴甲状腺激素水平低下为特点。结论：RTSH临床表现主要为无症状或甲低。促甲状腺素受体(TSHR)基因被认为是RTSH的候选基因之一。

儿童；促甲状腺素抵抗综合征；促甲状腺素受体

促甲状腺激素抵抗综合征(RTSH)是一种对有生物活性的TSH分子敏感性降低的综合征，指甲状腺对有生物活性的TSH反应下降或无反应，根据对患者的家系调查，本病呈家族发病倾向，其遗传方式多为常染色体隐性遗传[1]，表现为纯合子或复合性杂合子突变。近年来随着对甲状腺疾病的研究深入，在基础实验和临床工作中已经取得了很大进展，但由于对少数病例缺乏认识，临床上仍存在较多误诊误治的情况，造成不可弥补的后果。本研究对我科2010-2015年明确诊断的RTSH患儿临床表现、随访情况等进行回顾分析，介绍RTSH的临床特征及分子生物学基础，提高广大医务工作者的认识，减少误诊误治的发生，现报告如下。

资料与方法

2010-2015年收治RTSH患儿6例。诊断标准[2]：①甲状腺位置正常；②无甲状腺肿大(甲状腺大小正常或萎缩)；③TSH明显升高并具有生物活性；④甲状腺对TSH的反应降低。

收集临床资料：患儿临床特点、治疗及长期随访情况，包括年龄、性别、生长发育(身高、体重)、地域、临床表现、体格检查和家族史。实验室检查：包括甲功五项(TT3、TT4、FT3、FT4、TSH)、甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)、甲状腺微粒体抗体(TM-Ab)、促甲状腺激素受体抗体(TR-Ab)；其他辅助检查包括甲状腺B超、心电图、超声心动图、血常规、生化、垂体MRI等。随访1～5年。

结果

6例患儿分别来自北京、山东、河北；男5例，女1例；年龄1个月12 d～8岁4个月。主诉多为新生儿筛查或体检时发现甲功异常。4例患儿在院外应用左旋甲状腺素片治疗。1例患儿有甲状腺疾病家族史，其母亲为桥本氏甲状腺炎患者。1例患儿出生时为早产儿。体格检查提示6例患儿身高、体重、智力发育均在正常范围。

实验室检查：6例患儿均出现甲状腺素轴功能紊乱；甲状腺自身抗体(TG-Ab、TM-Ab、TR-Ab)均阴性。1例患儿学习成绩不良，处于中等偏下水平。1例超声心动图检查示卵圆孔未闭，其余患儿超声心动图、心电图、心肌酶谱未见异常。1例甲状腺超声提示回声欠均匀。患儿实验室检查结果，见表1。

治疗及随访：4例患儿应用左旋甲状腺素片，复查甲状腺功能均较前好转，且均无不适主诉。2例患儿无临床症状，且结合TSH增高不明显，未用药物治疗。随诊1～5年，患儿均无不适主诉，体格及智力发育均在正常范围。

讨论

RTSH的特征：①血清TSH水平升高；②正常甲状腺或甲状腺发育不良；③依TSH抵抗综合征程度不同，甲状腺激素水平可正常或降低[3]。依据促甲状腺激素不敏感的程度，临床可表现为甲状腺功能正常的高TSH血症及甲状腺功能低下两种表现型。

TSHR基因突变引起TSH抵抗的证据首先来源于对遗传性甲状腺功能低下鼠(hyt/hyt)的研究[4]。生理情况下，TSHR经G蛋白介导，通过cAMP调节甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶以及钠-碘同向转运体的转录；也可通过磷脂酶C调节碘的活化和甲状腺球蛋白碘化，控制甲状腺发育[5]。当TSHR发生异常时，导致TSHR数量减少(合成减少或降解增加)或在细胞膜上表达缺陷、受体与TSH结合亲和力下降等，最终可导致RTSH。到目前为止，报道超过60例RTSH患者存在TSHR基因突变[6]。突变位点多集中在外显子1、4、6、10，其中更多发生于第10外显子，但似乎没有热点部位。TSHR基因突变引起的TSH抵抗临床表现多样，从没有症状的高TSH血症到严重的甲状腺功能减低症，而且表现的严重程度和受体突变部位也似乎没有关联。所以，还需要进一步明确TSHR基因失活突变的关键位点。

表1 患儿的实验室检查结果

另外，有很大一部分患者未发现TSHR基因突变，可能由其他基因缺陷或受体后细胞内信号传导功能障碍引起。Refetoff指出，TSHR启动子突变及调节其表达的因子，如TTF1、TTF2、PAX8等突变也可能引起RTSH[7]。

临床工作中，该病需与以下疾病相鉴别：桥本氏甲状腺炎引起的甲减、先天性甲状腺发育缺如或异位甲状腺、先天性甲状腺激素合成障碍、变异性TSH所引起的甲低、全身抵抗性甲状腺激素不敏感综合征等。

新生儿筛查时发现的甲状腺功能低下，需及时给予左旋甲状腺素片治疗，并使T4维持在正常上限的水平。高TSH血症患者的治疗是存有争议的。一些学者认为轻中度RTSH的患者在儿童期或成人期发现存在TSH升高的现象，但已经完成体细胞和神经细胞的发育，所以没有必要应用药物治疗。Alberti等报道1例新生儿筛查时发现足跟血TSH升高(＞15 mIU/L)，因甲状腺激素水平较接近正常上限，故未予激素替代治疗[8]。该患者证实存在TSHR基因突变(C41S)，目前就读大学，学习成绩优异。另1例患者存在复合性杂合子TSHR基因突变(P162A/ C600R)，于成人期发现TSH水平高于正常(TSH=31.5～46.0 mIU/L)，该患者未接受替代治疗，学习成绩优异，获得了博士学位。本文中2例患儿，存在TSH升高，但升高不明显，故未药物治疗，监测生长发育及智力发育均在正常范围。故临床工作中，一旦决定不应用左甲状腺素片替代治疗，应进行严格的随诊，要排除影响下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的疾病，如自身免疫性甲状腺疾病(AITD)等。

总之，在临床工作中经常遇到一些问题往往不是一次实验室检查所能诊断的，也不是能够用常见疾病所能解释的，故漏诊误诊的病例时有发生。由于对疾病认识不足、病史采集不详细、辅助检查不全面、诊断条件有限等，所以过早得出结论，减少对该类疾病的深度思考，增加了误诊误治概率。我们应提高对该类疾病的认识，以免误诊误治对婴幼儿造成不可逆的不良后果。

[1]黄新文,赵正言.促甲状腺激素受体基因突变与促甲状腺激素抵抗[J].国外医学儿科学分册,2003,30(6):299-302.

[2]Takamatsu J,Nishikawa M,Horimoto M,et al. Familial unresponsiveness to thyrotropin by autosomalrecessive inheritance[J].JClin Endocrinol Metab,1993,77(6):1569-1573.

[3]Helmut Grasberger,Aviva Mimouni-Bloch, Marie-Christine Vantyghem,et al.Autosomal Dominant Resistance to Thyrotropin as a Distinct Entity in Five Multigenerational Kindreds:Clinical Characterization and Exclusion of Candidate Loci[J].The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism,2005, 90(7):4025-4034.

[4]GuWX,Du GG,Kopp P,et al.The thyrotropin(TSH)recept transmembrane domain mutation(Pro556-Leu)in the hypothyriod hyt/ hyt mouse results in plamas membrane targeting but defective TSH binding[J].Endocrinology,1995,136(7):3146-3153.

[5]Davies T,Marians R,Latif R.The TSH receptor reveals itself[J].J Clin Invest,2002,110 (2):161-164.

[6]Satoshi Narumi and Tomonobu Hasegawa. TSH resistance revisited[J].Endocrine Journal,2015,62(5):393-398.

[7]Refetoff S.Resistance to thyrotropin[J].J Endocrinol Invest,2003,26(8):770-779.

[8]Alberti L,Proverbio MC,Costagliola S,et al. Germline mutations of TSH receptor gene as cause of nonautoimmune subclinical hypothyroidism.J[J].Clin Endocrinol Metab,2002, 87(6):2549-2555.

Clinical characteristics and literature review of children with thyrotropin resistance syndrome

Dong Qian
Department of Endocrinology,Children's Hospital Affiliated to Capital Institute of Pediatrics 100000

Objective:To explore the clinical characteristics of children with thyrotropin resistance syndrome(RTSH).Methods:Clinical data of RTSH children were retrospectively analyzed.Results:The two clinical manifestations were high TSH with normal thyroid function and hypothyroidism.Laboratory tests were characterized by abnormally elevated serum thyrotropin levels with or without low thyroid hormone levels.Conclusion:The main clinical manifestations of RTSH were asymptomatic or hypothyroidism. Thyrotropin receptor(TSHR)gene was considered as one of candidate genes for RTSH.

Children;Thyrotropin resistance syndrome;Thyrotropin receptor

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.3.31