成人活体肝移植的现状和进展

蒋文涛，沈中阳（天津市第一中心医院肝移植科，卫生部危重病急救医学重点实验室，天津市器官移植重点实验室，天津市器官移植临床医学研究中心，天津 300192）

肝移植是治疗终末期肝病最有效的方法［1-2］。供体的严重短缺促进了活体肝移植（living donor liver transplantation， LDLT）的广泛开展。成人间活体肝移植已在许多移植中心成功开展，然而，供体短缺仍然是目前面临的一个主要难题，许多学者致力于采取措施，来扩大供体池［3］。同时，供体安全性仍是LDLT的一个主要障碍。LDLT比尸体肝移植（deceased donor liver transplantation， DDLT）手术操作更加复杂，供肝体积大小和移植物的类型对供体安全性和受体预后都有直接的影响。随着标准外科技术的建立和对解剖变异、部分移植物再生的血流动力学特征的理解，LDLT受体和供体结果已经逐渐被接受，LDLT，尤其是成人LDLT仍在不断取得进展。本综述讨论了成人LDLT的现状及进展。

1 外科技术及供、受体安全性

在LDLT开展的早期，其主要目的是治疗儿童终末期肝病患者，采用的是成人供体的左外叶。虽然对于小儿受体，左外叶LDLT结果令人满意，然而，对于成人患者来说，由于左外叶移植物体积通常不够大，不足以满足成人受体的代谢需要。相反，右肝则可提供满意的移植物肝体积。因此，从20世纪90年代开始，采用成人供体的右半肝肝移植逐渐增多。第1例成功的右肝叶LDLT是在日本京都报道的，而最大宗的病例报道来自于中国香港，其采用带肝中静脉的扩大右肝移植物，为终末期肝病患者行右肝LDLT术。20世纪90年代， LDLT的快速增长很大程度上是因为右肝叶成人间LDLT的开展。右肝叶LDLT开展的基础是肝脏具有强大的再生能力。大部分LDLT团队将总体肝体积的30%作为最小残肝体积的安全边界。据此，活体右半肝肝移植得以快速发展，目前，世界上许多移植中心将右肝移植物作为LDLT的常规选择［4］。

移植物体积对于受体肝移植术后的顺利康复及其重要［5］，尤其是术前病情较重、门静脉压力高、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分高的受体，通常需要相对较大的移植物体积来满足高代谢要求。有学者将小体积移植物定义为移植物受体体重比 （graft to recipient weight ratio，GRWR）小于 0.8%［6］。认为GRWR大于0.8%时，受体相对是安全的。Lee等［7］的研究显示，通过谨慎选择患者，活体肝移植采用GRWR为0.7%也是安全的。也有学者倾向于采用移植物体积（graft volume， GV）和估计标准肝体积（estimated standard liver volume， ESLV）来对受体所需移植物进行评估，认为其能更好地选择供体移植物，预防小肝综合征（small for size syndrome， SFSS）［8］。GV/ESLV＜ 35%，可以被认为是小体积移植物。但是，由于受体往往具有门静脉高压而需要相对较大的移植物，因此，对于供体移植物的评估，也应根据情况而个体化进行［9］。同时SFSS的预防还要求良好的静脉流出道，避免门静脉低灌注或高灌注。

定义一个移植物为小体积移植物需要个体化分析，综合考虑移植物和受体的一系列因素。Lee等［10］根据移植物质量和术前受体MELD评分来选择移植物体积。其认为充分的移植物需要满足下列条件：①充分的移植物体积：GRWR＞1.0%；GRWR＞0.8%，年轻供体（年龄小于35岁）；GRWR＞0.7%，年轻供体，低MELD评分＜20分。②良好的流出道，没有淤血，这比移植物体积本身更重要。③ 确保移植物再生所需要的理想的门静脉血流。④ 没有/轻度脂肪变性。

虽然风险较低，但LDLT确实存在供体风险。对于供体来说，捐献右叶肝脏比捐献左叶具有更高的风险。自从中国香港采用了右叶成人LDLT，就出现了关于供体大部分肝脏切除术后供体死亡或致死并发症的担忧。而供体死亡比其他医疗并发症更能引起媒体和公众关注，从而影响了LDLT在世界范围内的开展。美国LDLT的总体数量在过去10年中显著下降，部分原因是由于供体并发症发生率和病死率。Cheah等［11］的一项世界范围内调查显示，LDLT总的病死率和并发症发生率分别为0.2%和24.0%，大部分死亡是右叶供体。右肝供体具有更多的严重并发症，如胆汁淤积、胆瘘、胆道狭窄、门静脉栓塞、腹腔内出血和肺栓塞。日本一项包含3 565例供体随访结果显示，右肝移植物供体并发症比左肝移植物供体高。右肝供体严重并发症的比例也显著增高［12］。在一些潜在的供体中，右肝占肝总体积的近70%。对于这些左肝残肝体积较小的供体来说，行右半肝活体捐献风险明显增大。因此，采用右肝LDLT时，意味着供体显著的并发症发病风险。

为了减少成人供体风险，医师将兴趣转向了体积相对较小的左肝叶移植物，开始探索、开展并推动了左半肝LDLT应用。当左肝移植物较大，满足受体最低要求的体积时，经验表明在经过仔细选择的患者中，左肝移植物可安全应用。中国香港的移植中心报道，其95%的LDLT都是采用右肝叶移植物，要求移植物/标准肝体积比例高于0.4。然而他们重新回顾性分析了其供体，发现当将移植物/标准肝体积比例降低到0.3时，29%的病例可以采用左肝叶移植，从而可以降低供体风险。他们推断，左肝叶捐献的适用性可以得到改善，而且不损害受体结果。Soejima等［13］回顾性分析了200例连续的左半肝移植物和112例右半肝移植物LDLT，发现结果是相似的。供体总体并发症发生率也是相当的。虽然小的移植物体积增加了受体的风险，主要形式是SFSS，并且将供体风险转移到受体上，但是通过经验的累积和技术的改善，包括扩大肝静脉-腔静脉吻合口和脾切除，左叶LDLT结果显著得到改善。成人受体左半肝移植是近年来在活体供体移植物应用方面最显著的进展之一。

左肝移植物成人肝移植受体的总体结果表明，SFSS发病率较高，虽然已经可以采取技术手段克服SFSS。因而，有作者尝试采用扩大的左半肝进行成人LDLT术。Suh等［4］首次报道了成功采用左三叶的LDLT。虽然这是一个复杂的手术，但其代表了一个特殊情况下有价值的选择，包括供体不适合右肝捐献。

右后叶移植物也被用于成人LDLT，以增加供体选择。第1例采用右后叶的LDLT是在2001年由东京大学报道的。然而，由于缺乏具有合适解剖的候选人、技术及外科操作的难度，右后叶并没有被广泛应用。18%～36%的潜在供体可以提供右后叶肝移植。如果供肝右后叶的门静脉、肝动脉和胆道在肝外分出，右后叶的获取将和经典的右肝移植物获取类似［14］。然而，如果这些二级结构中任一个在肝实质内，右后叶的获取将存在相对高的技术难度。许多移植外科医师，甚至是经验丰富的肝胆外科医师，获取右后叶也不轻松。右后叶的选择不能仅仅根据供体体积，因为右后段的解剖复杂。LDLT供体的选择必须严格并且必须保证供体的安全性。术前详细的评估流入道、流出道和胆道引流非常重要［15-16］。

2 肝中静脉的取舍

由于肝中静脉可能既引流Ⅴ、Ⅷ段内侧部分，又引流Ⅳ段内侧部分，因而右叶LDLT，带或不带肝中静脉仍存在争议，或者强调带肝中静脉对右叶移植物重要性，或者强调不带肝中静脉对供体的安全性。为避免淤血区域的发生，有些研究选择带肝中静脉的扩大右叶移植物［17-18］。带肝中静脉右叶移植物为受体提供最佳的静脉引流，但是也对供体产生不利影响。Hwang等［19］建议切取右叶移植物不带肝中静脉。Lee等［20］采用中间静脉移植物对前段静脉重建。到目前为止，仍没有充分的证据支持供体发病率和供体残肝肝中静脉缺失之间的直接关系。 决定带肝中静脉或不带肝中静脉必须个体化，尤其是在小体积移植物和残肝的情况下。对于肝中静脉的取舍，可根据具体情况，采取3种处理方法：① 肝中静脉可留给供体残肝，Ⅴ、 Ⅷ段流入肝中静脉的分支，尤其是小的分支（直径＜5 mm），可以结扎，因为肝右静脉和肝中静脉之间可能存在潜在的侧支交通。② 肝中静脉可包含在右肝移植物中以使Ⅴ、Ⅷ段充分引流，尤其是在影像学研究发现在肝中静脉和肝左静脉之间有额外的静脉引流Ⅳ段，或供体残肝体积足够大足以克服引流问题时。③ 肝中静脉的主要分支（Ⅴ、Ⅷ段静脉）在劈肝过程中可暂时夹闭，在后台采用人造血管、冷冻保存静脉移植物或受体隐静脉等重建。

3 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）肝移植

HCC患者选择DDLT还是LDLT，目前仍存在很多争议。米兰标准或USCF标准已成为金标准，用于建立其他HCC肝移植的选择标准。然而，这些标准都是基于DDLT，并且重点集中于最大效率的应用有限的社会资源。在活体肝移植中，活体供体移植物通常被认为是捐献者对受者的馈赠。不占用公众资源，LDLT可以用于扩大标准的患者，而这些患者通常不能列入DDLT等待名单。

然而，可以预见，扩大标准必然导致复发率升高，长期预后不良。因而，许多学者致力于探索更好的HCC肝移植选择标准。LDLT具有一些优点，如等待时间短、移植物质量高，其中更重要的是，可以提供最佳的移植时机和移植前处理，以确保最佳的结果。因此，有学者探索采用降期治疗对超出标准的HCC患者进行移植前处理，使其肿瘤降期至符合标准要求。中国台湾学者早期采用降期治疗将超出米兰标准的HCC患者成功降期至符合米兰标准，肝移植后获得满意的结果［21］，5年生存率高达90%。自2006年起，中国台湾学者将米兰标准扩展到UCSF标准，并且采用不同的降期治疗方法，使得超过标准的HCC患者降期至符合UCSF标准，其生存与符合UCSF标准、没有通过降期治疗的患者相比相似。

事实上，亚洲许多大的移植中心已经开始采用扩大的米兰标准，为HCC患者实施LDLT术，并提供了采用扩大选择标准的HCC患者LDLT的相对长期的生存结果。与DDLT相比，LDLT可以缩短术前等待时间，缓解供体短缺的限制。然而，HCC患者LDLT和DDLT的结果是具有争议的。一些研究显示，HCC患者LDLT的结果要差于DDLT。肝脏释放的细胞因子和伴随肝再生的血流增加可以刺激残存HCC细胞的生长。然而，也有结果显示，与DDLT相比，LDLT的无瘤生存率和总体生存率没有显著差异。当尸体供体缺乏或者这些患者的肿瘤状态使其不能获得尸体供体时，应采用个体化原则，综合分析肿瘤负荷、复发风险、受体生存结果以及供体安全性、供受体对手术结果的期望值等，谨慎选择LDLT作为这些肝细胞癌患者的治疗选择。在亚洲国家，LDLT已经成为HCC伴终末期肝病患者的有效治疗方法，在西方国家，LDLT目前也成为HCC患者一种很有前景的治疗手段，不仅可以补偿供体的短缺，而且可以减少等待名单的退出率［22］。随着HCC患者LDLT数量的累积，LDLT对患者结果的影响，尤其是肝移植术后HCC复发的影响，已经成为一个重要的课题。移植术前或术后采用新的有效辅助治疗可能有助于扩大选择标准，并且不引起复发率的升高。

活体供体移植物不受器官分配系统的限制，应根据个体化原则来分析，要考虑到复发风险、生存机会和供体的意愿。

4 微创供体肝切除

肝脏供体切除通常采用双侧肋缘下切口联合上腹正中切口，以利于术野的充分暴露。然而，该切口创伤大，存在失血、切口并发症和美观等问题。因而，一些移植中心尝试采用腹腔镜或微小切口方法进行供体右肝切除［23］。腹腔镜在肝胆外科中主要用于非恶性疾病，已被证实可以有效减少外科手术的创伤，有利于患者尽快恢复。与经典肝脏外科切除术相似，最初的腹腔镜经验也是从左外侧叶切除开始的，由成人供体捐献部分肝脏给儿童。这一左外叶LDLT的腹腔镜技术目前已经标准化，可有效降低供体的失血量和住院时间，获得与开腹手术质量相似的移植物。研究已经证实了腹腔镜供体左外叶切除的安全性和可重复性［24］。在过去的10年中，腹腔镜手术的外科技术和器械取得了显著的进步，已开始用于成人间LDLT。腹腔镜成人间LDLT右肝或左肝大部切除目前尚缺乏标准化的术式，不同的技术如全腹腔镜方法、手助方法和杂交方法都被报道过。一些腹腔镜肝切除经验丰富的移植中心近期报道了采用纯腹腔镜活体供体大部分肝切除（左半肝或右半肝切除）的成功经验。Samstein等［25］报道了他们采用完全腹腔镜左肝切除LDLT的短期良好结果。Chen等［26］甚至将全腹腔镜技术用于三叉型胆道的成人活体右半肝切除，并且获得了成功。然而，虽然成功案例的报道对腹腔镜供体大部分肝切除提供了支持证据，但其可重复性和风险-收益比仍存在争议。尽管技术上取得了进步，但纯腹腔镜肝切除仍存在安全性的问题，如关于游离或切取过程中移植物损伤。此外，对手术过程中大血管的意外损伤，即刻的损伤控制将受到术野不佳及器械操作困难的限制。有中心采取了一种杂交的技术来进行右叶供体肝切除，采用腹腔镜游离肝脏，继之采用小的上腹部正中切口或右侧肋缘下切口来完成实质切开。然而，即使一些报道证明了这些方法的可行性，腹腔镜相对于开腹手术的优点仍需进一步全面评估，尤其在供体具有血管或胆道解剖变异的情况下。在腹腔镜被用作标准技术之前，需要一个学习曲线。因而，虽然腹腔镜肝脏外科似乎很有前景，但手术的复杂性可能限制其开展。然而，近年活体捐献最显著的进展之一即是腹腔镜在供体手术中的应用，在将来的几年里，微创技术，包括机器人技术，将可能改变LDLT供体的选择和手术方法。

如上所述，腹腔镜或腹腔镜辅助的方法有助于放大术中视野、改善外观、减少术后疼痛和切口并发症。然而，这些操作有时相当复杂，需要经验丰富的专家。因此，有中心尝试减少切口长度而不使用腹腔镜进行供体手术。Lee等［27］通过一个18 cm的上腹正中切口，成功实施了143例连续的LDLT供体肝切除，包括右半肝和左半肝，证实缩短上腹正中切口长度并且不使用腹腔镜可以成功实施活体供体肝切除。Kasahara等［28］实施了70例活体供体肝切除，通过1个7cm上腹正中切口实施左外叶肝切除，手术顺利，术后结果良好，患者住院时间显著短于标准切口。这些尝试为我们提供了第3种选择，可以既不采用全开放也不采用全腹腔镜方法，来完成供体肝脏切除手术。采用上腹正中小剖腹切口，经实践证实，完全可以完成供体肝切除操作，尤其是左半肝和左外侧叶供体肝切除，从而减少创伤、有利于患者术后的康复。

5 扩大供体池

5.1 供体交换方案：Hwang等［29］报道，其于2003年引入了供体交换方案，以克服成人间活体肝移植ABO血型不相容问题，以避免ABO血型不相容成人活体肝移植潜在的并发症［24］。然而，在2003年7月-2009年6月期间，该中心1351例成人活体肝移植中，仅16例实施供体交换。一些因素，如同时实施2例活体肝移植手术所需的资源和人力、平衡受体结果和供体安全性、供体文化背景问题限制了供体交换方案的应用［30］。供体交换方案的应用受到国家政策的限制，不能随意开展。同时，由于供受体之间的感情联系，与供体交换方案相比，肝移植候选人似乎也更倾向于ABO不相容活体肝移植。

5.2 ABO血型不相容LDLT：ABO血型不相容LDLT是另一个克服这一器官短缺问题的有效方法。长期以来，学者一致认为移植手术不能忽略血型因素。然而，由于等待移植的患者数量远远超过器官来源，许多学者不断尝试开展ABO血型不相容肝移植。但由于成人受体血管和胆道并发症发生率的增加、严重体液排斥反应导致的排斥风险和生存降低，ABO血型不相容肝移植最开始仅用于紧急状况。然而，由于尸体器官的短缺，ABO血型不相容LDLT仍是一个不可避免的选择方案，尤其是有的国家法律规定器官捐献仅限于直系亲属，血型不相容可能性更高。随着免疫抑制方案和血浆治疗方法的改进，包括多次血浆置换、脾切除和应用更强大的免疫抑制剂及引入利妥昔单抗和选择性脾切除，ABO血型不相容移植物生存率也不断得到改善。然而，由于抗体介导的排斥反应，一些移植物在肝移植术后早期即出现排斥，还有移植物出现影响生存质量的晚期胆道并发症。因而，ABO血型不相容活体肝移植应仅适用于紧急状况，要求详细规划治疗方案。除了血浆治疗方法，最大的改善是引入利妥昔单抗后取得的。自从引入利妥昔单抗之后，ABO血型不相容成人LDLT的3年生存率升高至70%。日本的多中心研究发现，应用利妥昔单抗之后，抗体介导排斥反应的发生率从23.5%降低至6.3%。利妥昔单抗引入移植手术在血型不相容肝移植和肾移植中都是一个转折点。这一药物的应用将生存率提高到几乎与ABO血型相容肝移植相同的水平。有移植中心报道，其每年成人ABO血型不相容LDLT的数量不断增多，占据了超过20%的总体成人LDLT数量。其3年移植物和患者生存率分别为90.9%和96.3%［31］。然而，到目前为止，ABO血型不相容肝移植尚没有标准的治疗方案。每个移植中心都有自己的治疗方案［32］。因而，各移植中心的移植结果各不相同。总而言之，由于治疗方案的改进，ABO血型不相容活体肝移植目前是一个可以选择的治疗手段，几乎没有严重并发症风险。因此，有理由相信，ABO血型不相容活体供体肝移植是扩展活体供体池的一个有效方法。

5.3 双移植物LDLT：约1/3的成人活体肝移植供体由于脂肪变性、较小的残肝体积和低的GRWR而被排除。供体右肝和左肝体积不成比例是LDLT供体被排除的主要原因之一。25%的供体候选人右肝叶占据总体肝体积的70%以上，考虑到供体安全性而不能切取右叶，而左叶又太小不能满足成人受体的代谢需要。当单移植物不能满足受体代谢要求时，采用右叶移植物和左叶移植物的双移植物LDLT，可以扩大成人活体肝移植的手术机会，获得满意的GRWR。双左叶移植物LDLT由Lee等［33］于2001年引入，以确保供体安全性和克服SFSS。与那些单一右叶移植物LDLT比较，双移植物LDLT的供体并发症的发生率和严重程度相对较低［10］。双移植物LDLT技术复杂，要求设计精细。但一些移植中心报告了双移植物LDLT的可行性和良好结果［34］。随着双移植物LDLT的开展，成人LDLT的数量在一些移植中心增加高达13.5%［30］。

其他移植物类型也有文献报道，包括左三叶、右后叶等，但由于技术的复杂性和对人力和设备的高要求，总体上对扩大活体供体池的作用有限。

5.4 HBcAb阳性供体：HBcAb阳性供体的应用，将有助于扩大供体来源。然而，HBcAb阳性供体肝移植目前尚存在争议。HBV感染在亚洲呈中到高度流行，HBcAb阳性率在一般人群中为65%～80%。HBcAb阳性供体移植术后，受体新发乙型肝炎（乙肝）病毒感染的风险为30%～100%。随着新抗病毒药和乙肝病毒免疫球蛋白的应用，为HBcAb阳性供体的应用铺平了道路。移植前疫苗和/或移植后抗病毒治疗也被证实可减少新发乙肝病毒感染，尤其是儿童患者。文献报道，常规应用低剂量乙肝免疫球蛋白和恩替卡韦后，移植后乙肝复发率下降到1.37%。因而放弃应用这些供体将减少LDLT供体来源，是轻率的决定，尤其在亚洲。

总之，虽然活体肝移植的开展一定程度缓解了肝移植的供需矛盾，但供体短缺仍是目前面临的一个主要问题，双肝移植物、ABO血型不相容肝移植等手术方式的开展，一定程度增加了供体池，并取得了良好的临床效果。右半肝LDLT目前仍是成人间LDLT的主要术式，但是，考虑到供体的安全性和扩大供体来源，其他移植物类型也逐渐被采用，尤其是左半肝成人间LDLT，近年来受到了重新认识，并在多个中心成功开展。腹腔镜微创技术是近年来LDLT重要进展之一，虽然存在一定的技术和安全问题，但是由于微创技术具有的独特优势，将成为LDLT的一个重要发展方向。LDLT可用于HCC患者的治疗，但应综合分析肿瘤负荷、复发风险、受体生存结果以及供体安全性、供受体对手术结果的期望值等，谨慎选择。