西妥昔单抗用于晚期结直肠癌患者维持治疗的可行性

向 芳，谢小军，殷先利

(湖南省肿瘤医院消化泌尿内科，湖南 长沙 410013)

西妥昔单抗用于晚期结直肠癌患者维持治疗的可行性

向 芳，谢小军，殷先利

(湖南省肿瘤医院消化泌尿内科，湖南 长沙 410013)

目前治疗晚期结直肠癌(ACRC)的主要两种靶向药物分别是血管内皮抑制剂贝伐单抗和表皮生长因子抑制剂西妥昔单抗。对于全RAS基因野生型的ACRC，西妥昔单抗联合化疗可以作为首选方案，特别是对于转移性结直肠癌潜在可切除患者，西妥昔单抗联合化疗是较好的转化治疗方案，但是西妥昔单抗用于ACRC患者的维持治疗研究尚在进行中。本文将从西妥昔单抗与全RAS野生型ACRC的关系、目前进行的一些西昔单抗维持治疗的临床研究以及西妥昔单抗维持治疗的可行性三个方面进行综述。

晚期结直肠癌;西妥昔单抗;维持治疗

结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤之一，其发病率占全球恶性肿瘤的第3位，并且约有25%的患者在初诊阶段已有潜在转移，在结直肠癌的整个发展过程中，也会有50%左右的患者会发生转移［1］。虽然近年来由于结直肠癌的普查和肿瘤标志物的应用，结直肠癌的早期诊断率得到提高，使结直肠癌整体死亡率有所下降，但转移性结直肠癌(mCRC)的死亡率仍居高不下［2，3］。

目前，氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂(FOLFOX)或伊立替康(FOLFIRI)为主的方案是转移性结直肠癌患者最主要的治疗方案［4］，但疗效不尽人意。近年来，以西妥昔单抗和贝伐珠单抗为主的分子靶向药物在转移性结直肠癌的治疗中取得较好疗效，开创了靶向治疗的新纪元［5］。但如何优化这两种靶向药物的治疗顺序，一直是临床关注的热点问题。对于KRAS基因突变型转移性结直肠癌患者，一线选择贝伐珠单抗，进展后继续贝伐珠单抗联合二线化疗是较为理想的策略［6］。贝伐单抗在维持治疗中的作用也获得肯定，尤其是联合卡培他滨的维持治疗。但对于全RAS基因野生型转移性结直肠癌患者，表皮生长因子(EGFR)抑制剂西妥昔单抗联合化疗可以作为首选方案，特别是对于转移性结直肠癌潜在可切除患者，西妥昔单抗联合化疗是较好的转化治疗方案［7］。但是西妥昔单抗是否可以用于一线治疗后的维持治疗，一直困扰着临床医生，国内外的相关研究很多，但一直缺乏可靠的数据支持。本文将从以下3个方面综述西妥昔单抗维持治疗的研究最新进展。

1 西妥昔单抗与全RAS野生型晚期结直肠癌

1.1 西妥昔单抗和帕尼单抗与RAS基因西妥昔单抗和帕尼单抗是作用于表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体，抑制其下游的信号通路的传导，有大量文献研究表明KRAS基因第二外显子的第12，13号密码子突变预示着对西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗无效［8、9］。近年来更多的证据研究表明KRAS第二外显子以外的突变以及NRAS突变也可以预测对西妥昔单抗和帕尼单抗治疗无效［10］，来自PRIME试验研究结果发现原来KRAS第二外显子无突变的641例患者中，17%的患者存在KRAS第3、4外显子突变或NRAS第2、3、4外显子的突变。该实验预设的一个回顾性亚组分析显示，具有KRAS或NRAS突变的患者化疗联合抗EGFR治疗还不如单纯化疗，无进展生存期(progression-free survival PFS)及总生存时间(overall survival OS)均缩短，而FIRE-3试验的更新分析发现，当考虑所有RSA突变时，RAS突变患者接受化疗联合西妥昔单抗治疗后，PFS显著低于接受FOLFIRI联合贝伐单抗者(6.1 对 12.2 月，P=0.004)［11］。基于以上研究，NCCN的结直肠癌专家组相信，不论何时都应该检测非外显子2的KRAS基因状态和NRAS基因状态，具有任何已知的KRAS基因或NRAS基因突变均不应接受西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。

1.2 左右半结肠癌的区别通常我们把结直肠癌看做大肠癌，在治疗上区别不大，但是今年美国临床肿瘤学会年会掀起了对左右半结肠癌区别的高度关注。研究认为:①左右半结肠从胚胎起源上就不一样，右半结肠源于中肠，左半结肠源于后肠;②两者的生理功能也不一样，右半结肠以吸收水分为主要功能，左半结肠以储存大便为主要功能;③两者血管供应也不一样，右半结肠主要由肠系膜上动脉供血，左半结肠主要由肠系膜下动脉供血;④血管侵犯能力不同，右半结肠癌更容易侵犯血管，常伴腹膜转移、全身广范转移;⑤分子水平不同，右半结肠BRAF(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF)基因突变、低度微卫星不稳定(MSI-L)、甲基化表型(CIMP)多见，而左半结肠高度微卫星不稳定(MSI-H)多见。

Venook的80405回顾性研究发现，右半结肠的患者平均年龄大、女性患者比例高、同时性转移和肝外转移多见，总体而言预后明显差于左半结肠(总OS为33.3对16.7个月)，而且右半结肠使用西妥昔单抗组的生存期仅16.7个月，明显低于贝伐单抗组，左半结肠则相反，西妥昔单抗组优于贝伐单抗组。Schrag的研究也证实右半结肠预后差，这些研究提示我们，左右半结肠在分子水平乃至免疫分子水平存在很大差异，以至于两者在对药物的敏感性以及预后上存在很大差异。当然还有待进一步的研究证实。

1.3 西妥昔单抗对于全RAS野生型晚期结直肠癌的治疗地位无论是CALGB/SWOG 80405还是FIRE-3均已经证实了西妥昔单抗联合化疗可以显著延长全RAS野生型晚期结直肠癌的PFS和OS。西妥昔单抗在晚期野生型结直肠癌的姑息治疗和转化治疗的地位无容置疑，联合西妥昔单抗可以将野生型患者的可切除率由 32%提高至 60%［12，13］。对于不可手术的晚期结直肠癌患者，肿瘤科医生希望能获得最好的OS，通过一段时间的有效化疗控制病情后，进行维持治疗是非常必要的。在2015年ASCO会议上，中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授经过临床研究证实一线治疗后给予卡培他滨维持治疗能够延长晚期结直肠癌患者的TTP和PFS［14］，这也是第一个针对中国的人群的维持治疗的随机研究。2014年ESMO关于mCRC的管理共识认为，对于治疗后稳定的mCRC患者在治疗后引入贝伐单抗维持治疗是有效的，贝伐单抗联合氟脲类药物进行维持治疗可以明显延长患者的PFS和OS［15］。而西妥昔单抗的维持治疗还在研究中。

2 西昔单抗维持治疗在全RAS野生型晚期结直肠癌的临床研究

2014年4月结束的 CoinB研究，共有 132例RAS野生型mCRC患者入组，随机将患者分2组，一组予以mFOLFOX+西妥昔单抗治疗12周后，停药观察，进展后继续化疗联合西妥昔单抗治疗(即stop and go);另一组在12周mFOLFOX+西妥昔单抗治疗后，给予单药西妥昔单抗维持治疗，进展后再联合mFOLFOX方案化疗，结果发现2组无疾病生存时间(PFS)为12.2个月对比14.3个月，而常见的不良反应为皮疹、中性粒细胞减少、腹泻以及嗜睡［16］

欧洲进行的另一项研究NORDIC 7研究，该研究入组了571例mCRC患者，随机分为组A，给予北欧FLOX方案;组B在北欧FLOX方案基础上联合西妥昔单抗治疗;组C，在北欧FLOX方案基础上联合西妥昔单抗治疗，其中给予北欧FLOX治疗16周，当出现疾病进展时重新使用北欧FLOX方案。其中组A、组B治疗持续至疾病进展或者出现毒性反应。研究的主要终点是无进展生存。结果发现不论是联合持续北欧FLOX方案，还是联合间断北欧FLOX方案，均未能显著改善KRAS野生型患者的总生存，中位总生存时间分别为20.1、21.4个月，而单纯持续北欧FLOX方案治疗的中位总生存时间为22.0个月;针对KRAS突变型患者的分析结果也得出了类似的结果。可见在本研究中KRAS突变状态并不能预测西妥昔单抗联合化疗方案治疗的疗效。就主要研究终点而言，三组的PFS相当，并且接受西妥昔单抗联合持续北欧FLOX方案治疗的患者PFS与单纯持续北欧FLOX方案相比，并无显著差异［17～19］

NORDIC 7.5研究也同样是针对KRAS野生型mCRC患者使用西妥昔单抗的维持治疗的研究，其结果RR 62%，PFS 8.0月，OS 23.2月。

另一个MACRO-2研究主要是比较西妥昔单抗联合mFOLFOX6治疗8周期后，一组继续化疗联合西妥昔单抗，另一组予以西妥昔单抗维持治疗，这一研究于2014年10月结束，得出的结论认为KRAS野生型结直肠癌患者在诱导化疗后给予单药西妥昔单抗维持治疗并不亚于靶向治疗联合化疗。2017年1月召开的ASCO GI(美国临床肿瘤学会-胃肠道肿瘤研讨会)上，我国华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心袁响林教授和他的团队做了一项评估卡培他滨联合西妥昔单抗在晚期结直肠癌维持治疗中的疗效及安全性相关研究。结果发现这种方案一线治疗全RAS野生型晚期大肠癌患者的中位PFS达到16.7个月，大大超过预期，而且耐受性良好。最终的研究结果还有待进一步扩大样本量后多中心的临床研究。

关于西妥昔单抗的维持治疗研究还有许多，诸如:TIME研究等，这些研究目前还在进行中，尚未得出明确结论。但目前看来西妥昔单抗在晚期结直肠癌的维持治疗是可行的。

3 西妥昔单抗维持治疗的可行性

3.1 西妥昔单抗的毒副反应轻，患者可以耐受长期治疗西妥昔单抗的主要不良反应是皮肤反应，发生率为80%以上，主要表现为痤疮样皮疹，较少出现瘙痒、皮肤干燥、皮肤脱屑等，但一般表现为轻-中度，少见重度(3～4级)且大多数皮肤反应发生在治疗的前3周内。皮疹是可逆的，按照治疗指南处理，通常在中断治疗后皮肤症状可以自行消退，并无后遗症发生;且发病率和严重程度通常与剂量相关，长期治疗时皮疹的严重程度可能降低［20］，另外，皮疹的程度与疗效正相关［21］，皮疹的出现可以给患者带来治疗的信心。除皮肤反应外，西妥昔单抗的不良还有输液反应、低镁血症等，均可耐受［22］，所以西妥昔单抗可以耐受长期维持治疗的不良反应。

3.2 慈善免费援助药品的支持目前中华慈善总会爱必妥项目旨在帮助从爱必妥中明显获益的低收入晚期结直肠癌患者，患者只需按疗程自费2个月，就可申请免费的援助药品2个月，之后每买1个月赠送3个月直至病情进展，为西妥昔单抗的维持治疗创造了条件。

3.3 双周方案可以使患者治疗更方便西妥昔单抗与标准化疗方案联用时，每2周1次西妥昔单抗的方案比每周1次的方案更简便，而两者的疗效及安全性类似，双周方案给患者用药带来了极大的方便［23，24］。

西妥昔单抗治疗全RAS野生型的ACRC，尤其是左半结肠癌优势明显，MACRO研究奠定了贝伐单抗在ACRC维持治疗中的低位。但是西妥昔单抗在维持治疗中是否也具有优势?目前的研究表明西妥昔单抗可以作为ACRC的理想维持治疗方案。总之，我们希望通过研究为临床治疗RAS野生型ACRC患者，提供更为合适的治疗方法和带来更多的生存获益。

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Feasibility of Cetuximab as a maintenance theatment in patients with advanced coloretal cancer

XIANG Fang，XIE Xiao-jun，YIN Xian-li (Departmentof Digestive and Urinary Mdicine，Hunan Cancer Hospital，Changsha 410013，China)

YIN Xian-li

Currently，Cetuximab and Bevacizumab are two main targeted drugs for advanced coloretal cancer(ACRC)．For all RAS wild-type coloretal cancer patients，Cetuximab combined with chemotherapy can be the first choice，especially for potentially resectable patients．Cetuximab combined with chemotherapy is a preferably conversion treatment program．However，Cetuximab as a maintenance theatment in ACRC is still on the road．This paper will summarize the relationship between Cetuximab and RAS wild-type ACRC and the clinical study and practicability of Cetuximab as a maintenance theatment．

Advanced coloretal cancer;Cetuximab;Maintenance theatment

R735.3+5;R453.9

A

1672-6170(2017)04-0011-04

2017-05-20;

2017-05-29)

殷先利，女，主任医师。中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委，中国抗癌协会全国胃癌专业委员会委员，CSWOG结直肠癌专业委员会常委，中国抗癌协会大肠癌化疗专业学组委员，湖南省抗癌协会分子靶向专业委员会主任委员，湖南省医学会肿瘤学专业委员会消化道肿瘤内科学组组长，湖南省抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员，湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业学组首界副组长，湖南省消化内科医疗质量控制中心委员。主要研究方向:消化道肿瘤的化疗及分子靶向治疗。