结直肠癌与肠道菌群及饮食构成的关系

杨虎强，王 康，罗 斌

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院胃肠外科，四川 成都 610072)

*通讯作者

结直肠癌与肠道菌群及饮食构成的关系

杨虎强1，王 康2△，罗 斌2

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院胃肠外科，四川 成都 610072)

结直肠癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，随着人们的生活水平提高，其发病率和死亡率均保持上升趋势。对人们的健康构成了严重的威胁，同时造成了严重的医疗负担。随着内镜诊疗技术的发展及推广，结直肠癌的早诊早治取得较大进展，但很大部分患者一经诊断，就已经处于中晚期，失去根治机会[1]。目前结直肠癌确切病因仍然未知，但大量研究表明，结直肠癌与人的遗传因素、生活环境、饮食习惯有很大关系。20世纪70年代肠道菌群与结直肠癌的相关性假设就已经首次提出，近年来，肠道菌群与结直肠癌的相关性研究不断深入，人们逐渐认识到肠道菌群在结直肠癌的发生发展过程中发挥着不可忽视的作用，而肠道菌群构成与人群的饮食构成有密切关系。以下就结直肠癌与肠道菌群及饮食构成的关系作一综述。

1 肠道菌群特点

肠道菌群是指健康人体消化道内寄居的巨大而复杂的微生物群落。从出生起，人的胃肠道黏膜就有大量细菌定植，成年后人体胃肠道的细菌趋于稳定，其数量约有104个之多，是人体细胞总数的10倍，这些细菌至少有100个不同种类[2]。近年来越来越多的研究表明肠道菌群并不是一个“无用的器官”，其定在肠道内，与宿主相互作用。肠道正常菌群结构及生理活性与人体健康密切相关[3]。肠道内定植了数量众多、种类丰富的肠道菌群，它们和宿主间形成了互利共生的关系。肠道菌群根据其作用及特点主要分为3类：a 生理性细菌：是肠道的优势菌群，为专性厌氧菌，是肠道菌群的主要构成者，占到肠道菌群99%以上；b 病原菌：这类细菌当机体健康时，很难长期定居在肠道内，当数量超过一定程度时，会引起人体疾病发生，如金黄色葡糖球菌、铜绿假单胞菌以及变形杆菌等；c 条件致病菌：这类细菌大多数是肠道长居菌群，正常情况下对人体无害，当特定条件下会产生有害代谢物，破坏肠道屏障及免疫功能，对人体有害，如大肠杆菌、沙门氏菌等。肠道菌群会对人体产生多方面的影响：参与氨基酸、脂肪、糖类等的分解及消化吸收，为宿主提供所需要的各种营养物，促进肠上皮生长发育；调控宿主免疫功能，可激活机体细胞免疫和体液免疫应答而发挥抗肿瘤作用[4]；形成菌群屏障，保护宿主正常的解剖学及组织学结构。

2 结直肠癌患者与健康成人肠道菌群构成差异

近年来，随着对肠道菌群的认识。研究[5]提示结直肠癌患者与健康人群肠道菌群的构成或活性存在明显差异。结直肠癌患者肠道存在不同程度菌群失调，与健康人相比，总的菌群结构相似，然而结直肠癌患者菌群的多样性较低。肠道菌群失调是指肠道菌群种类、数量以及定位的改变。一些特殊类型变形杆菌、弯曲杆菌、产肠毒素脆弱拟杆菌、消化链球菌等被发现在结直肠癌患者肠道中的含量明显高于健康人群。Scanlan等[6]用16 s rRNA基因变性梯度凝胶电泳和核糖体基因间隔分析(RISA)比较结直肠癌患者与健康人群粪便中柔嫩梭菌和粪球菌的稳定性和多样性，结果显示结直肠癌患者组菌群稳定性较健康组下降，多样性较健康组增加，结直肠癌患者的结肠中脱硫弧菌属、大肠杆菌、肠球菌、变形杆菌等含量远高于正常人群。Mira-Pascual等[7]研究发现菌群异常程度与疾病进展和病情严重度相关。

3 肠道菌群与结直肠癌的发生机制

研究表明肠道菌群失调与结直肠癌的发生有密切关系[8]。目前肠道菌群失调在结直肠癌发病中的具体机制尚不完全明确。可能有以下两个方面：

3.1 肠道菌群能产生促进结直肠癌发生的代谢产物 研究[9]证实肠道厌氧菌能将残留在肠道内的胆汁酸，通过7a脱羟基作用产生次级胆汁酸(脱氧胆酸、石胆酸等)，次级胆汁酸能影响有丝分裂过程，诱导DNA损伤，并且可以诱导ROS的产生，增加结直肠癌的发生风险[10]。肠道菌群能产生使致癌物质发挥作用的各种酶类，如偶氮还原酶可以参与促进偶氮化合物转化为致癌性芳香胺类[11]，研究表明[12]梭状芽孢杆菌、脆弱拟杆菌及大肠杆菌具有较高的偶氮还原酶活性，有些细菌产生的β-葡苷酸酶可以降解多种葡苷酸，引起致癌物质如苯并芘进入肠道。结直肠癌患者体内硫化氢含量明显高于健康者。锻炼脂肪酸、氨基酸、有机酸等营养物质可被肠道内硫酸盐还原菌还原并产生H2S气体，H2S通过诱导DNA损伤、氧自由基(如活性氧中间体)的产生，抑制丁酸盐(是肠上皮细胞的只要营养来源)利用从而诱导结直肠癌的发生。

3.2 肠道菌群失调可诱发肠道慢性炎性反应 炎症在肿瘤发生过程中起关键作用。有研究[13]发现结直肠癌患者的正常结直肠黏膜存在慢性低度炎症，强烈支持炎症在结直肠癌变中起关键作用。肠道菌群失调介导的慢性炎症状态主要与免疫细胞及其产生的细胞因子有关，炎症过程中产生的细胞因子及趋化因子包括IL-6、TNFα、IL-17、IL-23可促进血管形成以及抑制肿瘤免疫反应等多个阶段参与肿瘤的增殖和存活[14]。研究发现结直肠癌患者肿瘤组织中的IL-23、IL-17表达水平显著升高。IL-23是炎症性肠道疾病和结直肠癌发展中的重要因子，Grivennikov团队借助小鼠结直肠癌模型研究了IL-23和IL-17的作用，研究显示小鼠结直肠癌模型中的IL-23和IL-17表达上调，这种表达上调发生在肿瘤发展早期阶段。流式细胞术分析显示，IL-23主要是由肿瘤组织中浸润到基质的C11b+和F+/80+髓细胞产生。肠道共生菌是维持肠道产生基线水平IL-23的主要因素，该过程通过先天性免疫TLRS和MyD88完成。LEE[15]研究表明细菌通过TLR/MYD88信号转导途径诱导活性的细胞外调节蛋白激酶，使癌基因C-MYC发生磷酸化，通过翻译后修饰提高C-MYC的稳定表达。而TLR或MDY88基因敲出的小鼠磷酸化的蛋白激酶和C-MYC蛋白均降低，肿瘤发生率下降。

4 肠道菌群与饮食构成关系

近年来研究发现肠道菌群与人们的饮食构成有密切关系，且饮食构成是决定肠道菌群的最重要因素[16]。不同饮食习惯的人群或者不同饲料喂养的动物，其肠道菌群组成有所差异。肠道菌群的变化对宿主的代谢产生较大作用，宿主的代谢也会引起肠道菌群的变化。糖、脂肪、纤维是人体所需营养素，会通过不同的途径来影响肠道菌群的成分。糖类是人体主要的供能物质，研究[17]表明高糖饮食人群粪便中微生物的多样性和丰富度较正常饮食人群低，其厚壁菌门数量显著高于正常饮食人群，而拟杆菌数量会减少。拟杆菌是一类不形成孢子、有胆汁抗性，并且能够吸收和降解多糖，帮助肠道细胞利用的厌氧革兰氏阴性杆菌。拟杆菌的减少不仅会影响肠道微生态的平稳，而且还会减慢肠黏膜血管形成速度以及降低宿主免疫力等功能。脂肪是由甘油和脂肪酸组成的三酰甘油酯，脂肪的性质和特点主要取决于脂肪酸。脂肪酸担任了传递讯息的使者，负责通知免疫细胞备战或保持保持安静；通知血管收缩或舒张；提醒血小板凝集或分开以决定血液是否凝结，并调节炎症反应。正常摄入量的脂质不会引起肠道菌群失调，因为肠道菌群正常情况下是可以降低血脂含量的。但过高的脂类物质摄入超出肠道菌群降脂作用会引起脂代谢的紊乱，从而导致一些相关疾病的发生，例如非酒精性脂肪肝、肥胖、高脂血症等。高脂血症时可造成肠道内养料来源减少、改变氧化还原状态以及破坏菌群赖以生存的微环境，从而引起肠道菌群失调，主要表现为双歧杆菌、肠球菌和乳酸杆菌等肠道正常菌群数量明显减少。膳食纤维不能被人体消化酶所分解，但其产生的乙酸、丙酸等锻炼脂肪酸可以降低肠道pH值，减少有毒代谢产物产生，保护肠道黏膜屏障功能，增强机体的免疫力[18]。正常量的膳食纤维能促进益生菌的生长，但不摄入或过少摄入都会引起肠道菌群的改变，肠道有害菌和病原菌的种类和数量增加，尤其是大肠杆菌、链球菌及腐败菌的增加[19]。肠道菌群反过来也会影响饮食成分(糖类、脂类等)的代谢情况。近年来众多学者发现了肠道菌群对脂代谢的作用主要通过直接调节宿主脂肪存储基因的表达活性，促进宿主脂肪的积累；以及肠道菌群的失调导致的肠道慢性炎症，影响消化吸收，导致脂代谢异常。肠道菌群可以将不溶性的糖类转化为可溶性的促进人体对糖类的吸收，也能分解葡萄糖形成乳酸参与胆固醇的代谢。因此改善肠道菌群结构，保证肠道正常菌群的功能对于机体的营养代谢至关重要，同时也为一些代谢疾病如糖尿病、高脂血症的治疗提供了保障。

综上所述，结直肠癌对人类健康产生巨大威胁。虽然目前确切病因仍未知，但随着对肠道菌群的深入认识以及肠道菌群检测技术的提高，肠道菌群在结直肠癌中的作用越来越被认可。大量研究证明肠道菌群失调能通过引起肠道慢性炎症、免疫功能紊乱以及产生有毒代谢产物参与结直肠癌的发生发展。而肠道菌群与人群饮食构成有密切关系。深入研究肠道菌群、饮食构成及结直肠癌的相互关系，将为我们进一步研究结直肠癌的确切病因提供基础和依据，对结直肠癌的预防与治疗产生深远影响，从而为人类健康提供保证。

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The relationship between colorectal cancer and intestinal flora，diet composition

YANG Hu-qiang，WANG Kang，LUO Bin

2016-11-15；

2017-01-23)