高血压患者血压昼夜节律的影响因素研究进展

高珊，张树龙，卢慧

(1大连医科大学附属第一医院，辽宁大连，116011;2大连大学附属中山医院)

高血压患者血压昼夜节律的影响因素研究进展

高珊1，张树龙2，卢慧1

(1大连医科大学附属第一医院，辽宁大连，116011;2大连大学附属中山医院)

生理状态下，人体血压存在两峰一谷的昼夜节律，日内血压波动图形呈勺型或深勺型。高血压患者者血压昼夜节律会发生异常改变，血压昼夜呈非勺型或反勺型。这种改变受到自主神经系统、中枢血管紧张素系统、血管内皮功能、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、激素及血管活性物质、血清细胞因子水平的调控，并受患者盐摄入量、遗传因素、生活状态、年龄、肥胖程度的影响。

高血压；昼夜节律；自主神经系统；血管紧张素；肾素-血管紧张素-醛固酮系统

高血压病是危害人类健康的重要疾病。随着高血压病治疗措施的不断发展，临床治疗高血压病的目标已经由控制患者血压于合理范围转变为恢复患者血压正常节律[1]。人体正常生理状态下血压周期为24 h，并呈节律性波动，故称之为昼夜节律。血压昼夜节律变化存在“两峰一谷”的特点，昼夜血压的两个高峰时段分别出现在上午6:00～8:00和下午16:00～18:00；而血压低谷通常出现的时段为凌晨2:00～3:00，正常血压日间维持于较高水平，夜间20:00以后血压逐渐下降，维持于较低水平，即具有日高夜低的血压特点。正常生理状态下人体24 h血压改变有明显的昼夜节律性，日内血压波动图形呈勺型或深勺型。高血压患者血压昼夜节律会发生异常改变，血压昼夜呈非勺型或反勺型。这种改变受到自主神经系统、中枢血管紧张素系统、血管内皮功能、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、激素、血管活性物质、血清细胞因子水平的调控，并受患者盐摄入量、遗传因素、生活状态、年龄、肥胖程度的影响。现将高血压昼夜节律的影响因素综述如下。

1 自主神经系统对高血压昼夜节律的影响

自主神经系统参与高血压的发生及病情发展。血管张力的昼夜变化很大程度上受自主神经的昼夜变化调控。多项研究表明血压昼夜节律的改变与自主神经功能损害相关与异常的副交感神经和交感神经活性受损相关。自主神经变化主要表现在交感神经和副交感神经的平衡调节，白天精神活动和体力活动增加引起交感神经兴奋，血压也较高；夜间睡眠时副交感神经活性增加，交感神经的活性减弱，夜间血压也会随之降低。血压昼夜节律变化主要受自主神经在夜间的平衡调节。血压节律的异常与心血管疾病事件增加有关。Erdem等[2]将65例原发性高血压患者按血压昼夜波动图形分为非勺型组和勺型组，比较两组反映自主神经功能的心率变异性指标，非勺型组的心率变异性指标明显降低，提示心脏自主神经功能紊乱与高血压初期患者的血压节律改变密切相关，这可能会成为未来高血压和高血压非勺型节律研究的基础。自主神经调节不仅影响初期高血压患者的血压节律，也是长期高血压和难治性高血压患者血压节律的重要影响因素。Salles等[3]将424例难治性高血压患者进行了24 h动态血压和动态心电图监测，分析血压节律类型与心率变异性指标的关系，结果显示非勺型者的心率变异性指标全部窦性心搏RR间期的标准差(SDNN)和RR间期平均值标准差(SDANN)较勺型者明显降低，研究提示难治性高血压患者心率变异指标下降，夜间血压下降减弱主要和交感神经活性明显增强有关。

2 中枢血管紧张素系统对高血压昼夜节律的影响

中枢血管紧张素系统在高血压心血管异常改变的发生和发展中具有重要意义,它是不依赖于外周RAAS而独立存在的系统，高血压病心血管功能发生异常的一个重要原因是中枢血管紧张素1-7(Ang1-7)水平的下降和中枢血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平的上升,部分高血压患者疾病的治疗可以通过恢复中枢血管紧张素Ang 1-7和中枢血管紧张素AngⅡ的平衡关系来实现[1，4]。

3 血管内皮功能对高血压昼夜节律的影响

血管内皮功能在血压的生理昼夜节律中起着重要的调节作用，夜间血压下降减弱与血管内皮功能和平滑肌细胞功能受损有关。研究表明血压节律的改变不仅受年龄、基础血压的影响，还和血管内皮功能有关。Hodgson等[4]对163例接受治疗的高血压患者和91例未经治疗的血压正常者进行24 h动态血压和血流介导的血管舒张功能(FMD)监测，评估其收缩压变异性(SBP-var)、舒张压变异性(DBP-var)及24 h血压昼夜节律与FMD相关性，结果表明收缩压变异性(SBP-var)、舒张压变异性(DBP-var)及24 h血压昼夜节律和FMD指标在接受治疗高血压者和未经治疗血压正常者存在明显差异，血压变化指标与FMD密切相关，提示血管内皮和平滑肌的功能障碍与高血压及其昼夜节律的发生发展有着因果关系，但机制并不完全明确；血压的短期波动和夜间血压下降减弱引起夜间血压增高都会导致血管功能障碍的发展，血管内皮功能与血压昼夜节律两者相互影响。Jelani等[5]对34例家族性自主神经功能障碍(FD)患者和34例健康者进行研究，结果表明传入自主神经功能缺陷导致内皮功能障碍者血压节律明显失调。

4 RAAS对高血压昼夜节律的影响

RAAS有明显的昼夜节律变化，参与血压昼夜节律的调节，被认为是影响血压昼夜节律变化的重要因素，并且RAAS抑制剂在血压节律的控制中发挥着重要作用。Yagi等[6]对RAAS抑制剂治疗高血压进行了研究，结果表明,RAAS抑制剂睡前给药比清晨给药能更好的降低夜间血压和清晨血压水平，提示RAAS抑制剂在血压昼夜节律的调控中发挥着重要作用，通过选择RAAS抑制剂的最佳给药时间可以更好的控制血压及其节律，减少心脑血管事件的发生。Cho等[7]对同一工作组的261例从未接受治疗的原发性高血压患者进行研究，观测其血浆醛固酮浓度(PAC)和血浆肾素活性(PRA)与血压晨峰之间关系，结果显示，这些患者的血浆醛固酮浓度/血浆肾素活性和血压晨峰之间呈负相关，PAC和PRA降低时血压晨峰值就会骤升，白天、夜间及24 h血压波动也会较大，可能由于神经激素因素和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的参与，通过控制RSSA系统可以减少晨间血压骤增(MS)的发生。

5 激素和血管活性物质对高血压昼夜节律的影响

生理状态下儿茶酚胺的分泌具有明显的昼夜节律，参与血压的昼夜节律的调节，它的血浆浓度受体位及睡眠等因素影响。研究提示，儿茶酚胺代谢产物甲氧基去甲肾上腺素的昼夜浓度影响血压的节律改变，主要引起收缩压变异性的改变[8]。研究表明血管活性肽，如加压素Ⅱ(UⅡ)、内皮素(ET)和肾上腺髓质素(ADM)，可能参与原发性高血压的病理生理调节过程，并反映高血压病的严重程度[9]。血管活性物质，特别是血管舒张剂L-精氨酸和一氧化氮(NO)水平影响动脉血压。有研究证实精氨酸加压素(AVP)、褪黑素、生长激素、胰岛素、类固醇、血清素、内源性阿片类物质、促肾上腺皮质激素及其释放激素、血管活性肽(VIP)以及前列腺素E等分泌具有24h节律变化的激素和化学物质均可能参与血压昼夜节律的调节[10]。其中褪黑素对血压昼夜节律影响非常显著。褪黑素是夜间分泌松果体的主要激素，褪黑激素在生物的昼夜调节中扮演着重要角色。褪黑素不仅可以用于恢复血压的正常昼夜节律，也可以用于用于预防和治疗癌症以及缓解男性更年期症状。

6 细胞因子对高血压昼夜节律的影响

近来研究表明血压节律的改变与多种细胞因子在血清中水平异常有关。血清TNF-α、IL-6、巨噬细胞集落刺激因子1(CSF-1)水平升高，IFN-γ水平降低均可引起血压节律异常改变。细胞因子通过参调节夜间血压下降影响血压节律。血清IFN-γ水平与夜间血压下降程度呈正相关，血清TNF-α、IL-6、CSF-1水平与夜间血压下降程度呈负相关[3，7]，高血压与细胞因子相互影响，密切相关，正常的血压昼夜节律功能因血清细胞因子网络异常干扰而发生了调节紊乱，异常调节使血压进一步增加，血清细胞因子水平复而又发生改变，二者恶性循环，血管壁受细胞因子作用而发生功能减退，从而导致血压昼夜调节功能紊乱，细胞因子与血压昼夜节律相互作用。

7 盐摄入量对高血压昼夜节律的影响

盐摄入量较高会导致机体血压对盐的敏感度升高，也会导致非勺型血压昼夜节律增多。血压高盐敏感性和非勺型血压昼夜节律都与肾脏的钠排泄障碍引起。高血压患者每天限制盐的摄入量在1～2 g有助于恢复血压昼夜节律。

8 遗传因素对高血压昼夜节律的影响

现有相关研究表明遗传因素不仅参与高血压病的发生和发展，还影响高血压患者的血压昼节律。近年来有学者提出DNA损伤影响血压昼夜节律的改变。Gur等[11]将84例志愿者分为3组进行研究，评估其外周血淋巴细胞DNA损伤情况，结果表明，高血压血压昼夜节律异常组平均DNA损伤值高于高血压血压昼夜节律正常组和对照组； DNA损伤发生率对照组显著低于高血压血压昼夜节律正常，可见高血压血压昼夜节律异常者(非勺型)的淋巴细胞DNA损伤程度高于高血压血压昼夜节律正常者及健康者，由此表明血压及其昼夜节律改变可能受DNA影响。儿童基因研究表明，TGF-β受体相关蛋白1作为一个伴侣，与Smad4一起参与血管发育和重塑，与原发性高血压密切相关，TGF-β受体相关蛋白1基因可能通过血浆TGF-β1水平来调节血压及其昼夜节律节律，提示血压昼夜节律异常可能有基因遗传因素参与[12，13]。

9 生活状态对高血压昼夜节律的影响

心理困扰、睡眠障碍、生活质量和环境都影响血压昼夜节律。Hamer等[14]对405名非洲教师进行抑郁症问卷调查，结果显示抑郁症患者存在激素和儿茶酚胺的节律异常，抑郁症患者的神经递质反馈调控系统功能降低，夜间血压下降迟钝，进而导致其血压节律的紊乱，这一发现表明心理困扰与血压节律相关。以往有文献报道睡眠时间和血压昼夜节律的异常与死亡风险增加和心血管疾病相关，睡眠不足与非勺型血压节律、血压晨峰降低有关，而睡眠过多与少数非勺型血压节律和晨峰升高有关，且昼夜血压节律异常和极端的睡眠质量增加了心血管疾病的风险。日本也有研究表明睡眠习惯和夜间生活方式影响血压昼夜节律，追踪冲绳30名夜间工作工人，结果显示血压昼夜节律非勺型组的夜间睡眠时间明显少于勺型组，睡眠减少组的晨间血压升高较小，睡眠时间减少影响了血压昼夜节律的改变[15]。动物研究表明，长期暴露于PM2.5集中环境中的模型鼠，交感神经系统活化，导致血压升高和血压节律改变[16]。

10 年龄因素对高血压昼夜节律的影响

国内外很多研究表明随着年龄的增加高血压昼夜节律呈非勺型的几率越大，夜间血压下降幅度随着年龄增加而减少，年龄与血压节律非勺型有很直接的关系。年龄是晨峰血压发生的重要影响因素之一。高血压患者年龄越高，动脉弹性越差，动脉硬化程度越明显，对于血管收缩的调节功能下降，因此患者在清晨醒后，交感神经调节明显活跃，血压水平随之急剧上升。

11 超重或肥胖对高血压昼夜节律的影响

超重或肥胖 (BMI≥ 24)不仅会增加高血压的发生率，同时也导致患者血压昼夜节律的改变。超重或肥胖对血压昼夜节律的影响可能是由于超重或肥胖者常常伴胰岛素抵抗、交感神经和副交感神经活性降低、血管压力反射的敏感性降低、血管功能紊乱等，这些都有可能导致患者夜间血压下降减弱或消失。超重与血压变异性也密切相关。美国一项包涵14 988例参与者(平均年龄43.5岁)的大数据研究结果显示，体质量指数和腰围指数与收缩压变异性相关，肥胖与舒张压变异性明显相关[17]。

综上所述,影响血压节律的生理因素包括神经调节(自主神经系统和中枢血管紧张素系统)、体液调节(血管内皮功能、RAAS、激素和血管活性物质)、血清细胞因子水平；此外，盐摄入量、遗传因素、年龄、生活状态(心理困扰、睡眠障碍、生活质量和环境)和BMI也会影响血压昼夜节律。临床证据表明，短期和长期血压节律异常促进靶器官的损害，导致不良心血管事件的发生和高血压或糖尿病患者死亡。因此，临床工作者在关注高血压患者经治后血压的同时，还要注意调控患者血压昼夜节律，有针对性的对调控患者自主神经系统、中枢血管紧张素系统、血管内皮功能、RAAS、激素及血管活性物质、血清细胞因子水平有助于恢复患者血压昼夜节律，另外超重或肥胖患者还应该进行饮食控制并加强锻炼，高盐饮食患者应该限盐，患者要注意养成良好的睡眠习惯，保持轻松愉快的心态，降低生活压力，改变不良生活方式，这些都有助于患者恢复正常的血压昼夜节律。

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2016-05-22)

卢慧(E-mail：luhuiwork@163.com)