大段骨缺损的治疗进展

戚晓阳，邱旭升，施鸿飞，张子韬，陈一心

(南京医科大学鼓楼临床医学院骨科，江苏 南京 210008)

综 述

大段骨缺损的治疗进展

戚晓阳，邱旭升，施鸿飞，张子韬，陈一心

(南京医科大学鼓楼临床医学院骨科，江苏 南京 210008)

随着日常生活中各类高能量损伤的增加，严重开放性粉碎性骨折导致的大段骨缺损(segmental bone defects，SBD)临床上越来越多，此外骨髓炎、感染性骨不连清创、骨肿瘤切除、先天性畸形矫正等原因导致的大段骨缺损也较为多见。所谓的大段骨缺损，在文献中并没有一个明确的定义。在动物实验中，有一个概念叫极量骨缺损(critical sized defects，CSD)，Schmitz等[1]将极量骨缺损定义为在某一特定动物的生命周期内，在某一特定的骨上，不能自行愈合的最小骨缺损。人类的极量骨缺损无从获知。因此，文献中有学者根据临床经验将缺损范围超过骨周径50%或长度超过2 cm以上的骨质缺损称为大段骨缺损[2]。因大段骨缺损存在治疗周期长、手术复杂、并发症多、截肢率高、预后不佳等风险，尤其是在合并软组织条件不佳时，治疗更为棘手，因此大段骨缺损的修复重建一直是临床骨科医生面临的最具挑战性的难题之一。对于范围大于4～5 cm的大段骨缺损，单纯自体松质骨植骨容易出现骨吸收，因此需要更复杂的重建方法[3]。目前这些重建方法包括带血管蒂骨移植、牵引成骨技术、诱导膜技术、钛网cage技术、组织工程技术等。本文就目前大段骨缺损主要的治疗方法及其进展作一综述。

1 带血管蒂骨移植

带血管蒂骨移植目前在临床上被广泛应用于治疗骨缺损，移植骨可提供结构性支持和促进骨形成。自体骨一直被认为是最佳的骨移植物，成骨效果最佳，是衡量其他骨替代物材料的金标准。可作为移植骨的自体骨来源有很多，包括腓骨、髂骨、肋骨、桡骨及尺骨等，其中带血管蒂骨移植修复骨缺损时常采用腓骨移植。腓骨为密质骨，骨量大，形态长且直，大小可达3 cm×40 cm，供体量相对丰富。腓骨的形态在解剖学上与前臂骨缺损相似，且腓骨的切取范围上可至距腓骨头4 cm，下可至距踝关节6 cm，不会影响胫腓关节和踝关节的稳定性[4]，此外腓骨在下肢承担的重力较少，取出后对该侧肢体影响小，同时它还能以单一或双重的形式植入到长骨的髓腔中，如肱骨、股骨和胫骨[5]。腓骨具有丰富的血供，不管是血管长度还是口径均满足微创吻合的要求。随着微创外科技术的发展，1975年Taylor等[6]率先将带血管蒂骨移植技术成功应用于治疗骨缺损范围大于6 cm的患者，后不断有学者对其进行改进并应用于严重创伤、骨肿瘤、骨髓炎等导致的四肢大段骨缺损的治疗，取得良好的疗效[4-5，7]。

带血管蒂骨移植具有良好的血运条件，不依赖受区的血供，除了能填充骨缺损部位以外，还能提高局部抗感染能力，避免了移植物“爬行替代”的过程，无排异反应，最大的优势在于保持了活骨的生物活性潜能[8]，但带血管蒂骨移植亦存在一些不足之处：a)要求术者具有高水平的显微外科技术；b)易造成供区部位骨缺损，受区易发生应力性骨折，供区医源性损伤、疼痛等并发症[9-10]；c)供区的移植骨数量有限和不同程度的骨吸收；d)高能量损伤加上反复手术和并存的感染，往往使骨缺损区域及周围组织血运较差，存在移植失败的可能。

2 牵引成骨技术

1963年Ilizarov首次报道了牵引成骨技术在骨形成方面的积极作用，后不断对其进行研究及改进，成功应用于临床。Ilizarov技术以“张力-应力”学说为理论基础，以“牵张性骨再生”的生物力学原理，通过外固定器持续、平稳牵引产生的应力、轴向加压以及截骨断端间的微动刺激骨细胞增殖和组织再生，进而促进骨折的愈合和缺损区域周围软组织的修复。多项研究表明Ilizarov技术在牵引成骨时可释放转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、胰岛素样生长因子-1(insulinlike growth factor-1，IGF-1)等细胞因子促进骨生长、加速骨缺损愈合，此外骨牵引区干细胞的分化及再生细胞的凋亡可促进成骨细胞增殖与成熟，提高新生骨质量及强度[11-13]。

在应用Ilizarov技术治疗骨缺损时需特别注意：a)术前根据影像学和局部软组织情况进行Ilizarov外固定架的装配，否则切除感染骨后因为参照物的丢失导致复位困难；b)对骨缺损区域的清创需彻底，清除坏死及炎性组织、感染或硬化骨等，用刮匙清除髓腔内存在的脓液直至见到新鲜骨髓，避免感染复发；c)骨牵引通常在术后7～10 d开始，牵引的速度为每6小时0.25 mm。若再生骨的质量不佳，应减缓牵引速度；d)在骨牵引过程中每2周复查X线片观察再生骨的质量、外固定支架的稳定性、缺损区牵引的轴线和矿化情况，特别注意有无钉道松动、力线偏移等。e)术后第2天鼓励患者扶拐进行局部负重、肌肉等长收缩锻炼以及关节活动，避免出现血栓、关节僵硬等相关并发症[14]。

Ilizarov技术的优势包括：微创、固定牢靠、可早期负重等，值得一提的是该技术无需考虑骨缺损范围大小，此外其在应对传统骨科方法难以处理的骨不连、创伤后畸形矫正、骨肿瘤切除术后修复重建等方面均获得了满意疗效[15-17]。Ilizarov技术“张力-应力”的作用可以降低应力遮挡，避免骨质疏松的发生。但Ilizarov技术发生骨折不愈合的风险较高，且治疗周期长，钉道感染频繁，外固定支架不便捷，需持续检查支架是否松动，牵引速度过快导致神经、血管疼痛，拆除支架后患肢畸形的可能等都是该技术存在的弊端。

有学者将Ilizarov技术与髓内钉技术相结合治疗骨缺损，这种改良的方法称为髓内钉骨延长术(intramedullary skeletal kinetic distractor，ISKD)，其明显缩短了治疗周期，钉道松动、感染等并发症也相应减少，并且患者能够早期进行功能锻炼。ISKD通过髓内钉上两个可伸缩结构进行小幅度的滑动和旋转达到骨延长的目的，一般旋转角度为3°～9°。Wang等[18]应用ISKD治疗16例下肢不等长的患者，其中创伤后肢体短缩15例，先天性发育不良1例，通过观察肢体增加的长度、延长率、愈合时间、并发症等评估该技术的治疗效果，所有的患者均顺利完成治疗且影像学上患肢长度达到预期效果，患肢平均延长35 mm(21～75 mm)，术后无感染、畸形愈合和关节挛缩发生。Karakoyun等[19]同样采用ISKD治疗12例下肢延长并报道其临床和影像学结果，除了1例患者失访外，患者均达到预期效果，平均延长4.41 cm(2～7 cm)，平均骨愈合指数为37.8 d/cm(28.5～78 d/cm)。但其中4例患者在骨延长过程中出现控制较困难，1例患者因骨形成不良予以自体骨移植，1例患者出现髓内钉锁定无法进行延长，予以麻醉下行闭合解锁。最终他们认为ISKD可以降低关节挛缩和感染的发生，且患者在耐受的情况下可以早期进行日常活动和功能锻炼。ISKD无需外固定支架的辅助固定，避免了相应的并发症，且牵引成骨时更为舒适。但有文献报道了ISKD在治疗过程存在一些并发症，如难以控制延长率、髓内钉装置失败以及延迟愈合等[20-21]。

Ilizarov技术按照牵引-压缩部位的数量不同分为单焦点牵引成骨、双焦点牵引成骨、三焦点式牵引成骨。El-Alfy等[22]使用双焦点和三焦点式牵引成骨治疗骨肿瘤术后骨缺损，预期骨延长的时间明显缩短。Borzunov[23]应用多焦点牵引成骨治疗78例大段骨缺损患者，结果发现与单焦点相比，多焦点牵引成骨的时间缩短了2.5倍，骨硬化的时间缩短了1.3～1.9倍，但是后者再生骨成熟的速度较慢，组织学观察认为可能是腔隙和多孔皮质层吸收导致。多焦点牵引成骨复杂性较高，围手术期需制定精确详细的方案。

3 诱导膜技术

1986年，Masquelet首次提出一种“诱导膜”的新理念用以治疗大范围的长骨缺损，后不断对该技术进行改进，并用此技术成功地治疗了35例范围为5～25 cm的长骨大段骨缺损，效果满意[24]。这种利用骨水泥在骨缺损部位诱导自体膜结构生成，再通过骨移植促进骨缺损修复的技术，被称为“诱导膜技术”，应用时无需考虑骨缺损范围大小。诱导膜技术包含两个时期的手术过程，一期包括彻底地清创，并在骨缺损区域填充含/或不含抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)骨水泥诱导膜生成。二期包括取出骨水泥，小心保护诱导膜，并在诱导膜内植入颗粒状自体松质骨。近年来越来越多的文献报道和临床研究证实该技术用于治疗严重创伤、骨肿瘤术后、骨髓炎清创后、先天性畸形矫正术后和骨不连等导致的各种类型骨缺损，疗效显著[25-28]。研究表明，诱导膜高度血管化，含有大量I型胶原、成纤维细胞及少量的巨细胞和巨噬细胞；其内表面呈上皮样，由成纤维细胞、肌纤维母细胞和胶原束组成；Gruber等[13]的研究表明诱导膜含有多能干细胞，在一定条件下能够向成骨细胞及成软骨细胞方向分化。Gouron等[29]通过免疫组化技术对大鼠骨干缺损模型中形成的诱导膜进行分析，结果发现诱导膜内含破骨细胞及破骨前驱细胞，这些细胞可通过自身作用加速骨缺损的重建。此外诱导膜还能分泌骨形态发生蛋白-2(bone morphogenic protein-2，BMP-2)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、TGF-β等多种细胞因子。诱导膜的上述特点，使其具备防止骨吸收、促进骨生长、加速骨愈合的功能。

诱导膜技术在应用过程中需注意：a)清创要彻底，清理至活性骨，即需在术中见到“红辣椒征”，清创骨缘时使用骨凿可以避免对周围健康组织的破坏；b)术中切除所有失活组织后，降低止血带的压力以保证软组织和骨断端良好的血运；c)在骨水泥硬化放热过程中使用冷生理盐水灌洗可以避免局部组织热损伤；d)在骨端放置骨水泥时需注意：骨水泥至少超过骨端髓内外1 cm以上，且环形覆盖骨端的外侧部分，从而形成一个平滑的鞘，这样不管在髓内还是髓外，骨水泥硬化后都可以牢固连接骨的远端和近端。e)骨缺损处须具有良好的血运，以利于Ⅱ期骨移植物的植入，因此良好的软组织覆盖必不可少，若存在软组织缺损，可行皮瓣或肌皮瓣转移术。f)诱导膜囊腔内感染的完全清除是进行二期手术的前提条件，术前每2周检查红细胞沉降率、C反应蛋白等炎症指标，连续3次复查结果提示正常则可进行手术[30]，若不确定是否还有感染灶残留，可采集患处标本行细菌培养和病理检查进一步明确。g)二期移除骨水泥时，需用骨锯或者骨凿将骨水泥分割成小块后再取出，取出过程中注意避免医源性因素对诱导膜的损伤。在骨缺损处可使用钻头或骨锉来除去边缘的硬化骨，髓腔也应做相应的清创处理以保证髓腔再通。h)一期以外固定为宜，二期根据情况可采用内固定或外固定。

与带血管蒂骨移植技术相比，诱导膜技术对显微外科技术的要求相对较低，术后限制骨吸收，愈合快。与Ilizarov技术相比，诱导膜技术具有手术操作简单、对手术条件和器械要求低等优点。虽然诱导膜技术在临床应用中具有明显优势，但其自身仍存在一些不足之处：a)对于骨缺损范围较大的患者，由于自体松质骨、皮质骨的来源有限，而其他骨替代物与自体松质骨的比例大于1︰3时，无法确保成骨效果。b)诱导膜技术骨骼的固定临床上多以外固定支架为主，因此其存在外固定针道松动和感染等并发症，若需超关节固定时还可导致关节僵硬。

4 钛网cage技术

钛网最早被应用于颌面外科及髋关节置换，近年来作为新型的植骨支持材料，因其良好的材料学和机械性特征，广泛应用于脊柱尤其是颈椎疾病的治疗。2000年Cobos等[31]首次报道了利用钛网cage技术结合自体松质骨移植修复大段骨缺损，通过植入的自体移植骨在周围组织中再血管化和获得多种细胞因子促进骨形成，最终达到修复骨缺损的目的。该技术为单次手术，避免了诱导膜技术二次手术的缺点。随后不断有学者将该技术应用于四肢各个部位及类型的骨缺损，骨缺损范围最大达十余厘米，均取得了良好的治疗效果[32-34]。

该技术中使用钛网材料具有以下优点：a)与骨组织的生物相容性好，耐腐蚀性强；b)具有一定的形变能力，可对骨端起到辅助固定的作用；c)具有较强的生物活性，能够促进周围组织毛细血管通过微孔长入，同时诱导自体移植骨内成骨细胞因子分泌，进而加速新骨形成；d)弹性模量与松质骨相似，从而避免了应力遮挡效应，在骨缺损修复重建阶段提供了良好的生物力学环境。此外钛网质量轻、强度高，在CT及磁共振影像上不会产生伪影。

Lindsey等[35]将钛网cage技术应用于治疗成年犬股骨节段性缺损的实验研究，他们将24只实验犬用摆锯制成范围为3cm的股骨中段节段性骨缺损模型，所有实验对象均使用同种异体松质骨和矿化骨基质填充以及髓内钉固定，其中18只实验犬骨缺损区植入钛网cage，并按照术后安乐死的时间分为A组(6周)、B组(12周)、C组(18周)三组，3只实验犬未植入钛网cage为D组，术后安乐死的时间为18周。术后允许立即负重。通过观察4组术后第6、12、18周的X线、CT、SPECT，A、B、C三组所有实验对象钛网cage均没有出现松动，结合组织学检查证明各阶段新骨形成的速度、质量和生物活性均优于D组，同时生物力学检测发现A、B、C三组与健侧股骨相比，在第6、12、18周时骨缺损处平均的抗扭刚度分别达到健侧的44.4%、45.7%、72.5%，平均的抗扭强度分别为健侧的51.0%、73.6%、83.4%，而D组第18周时平均的抗扭刚度和强度只达到健侧的17.5%和39.2%，C组和D组在抗扭刚度和强度方面差异有统计学意义。因此他们得出结论：应用钛网cage能够促进新骨形成，提高生物学稳定性，进而加速骨缺损修复重建。Fujibayashi等[36]在不进行骨移植的情况下，采用钛网cage技术成功治疗了兔股骨骨缺损。

钛网cage技术目前在临床个案及动物模型上取得了较好的治疗效果，但往往需额外的固定来协助提供支撑稳定。对于合并软组织缺损的修复、植入材料的取出等还需进一步研究，由于该技术出现的时间尚短，应用于临床上治疗骨缺损还需长期随访和更多的对照研究来证明其有效性。

5 组织工程技术

组织工程技术为治疗骨缺损提供了新的研究方向和思路，该技术将应用工程学和细胞生物学的原理和方法相结合，研发相关生物材料对病损组织的结构和功能进行修复和改善。组织工程技术包括信号因子、种子细胞和支架三个基本要素，三者既可独立也可联合应用。Kanczler等[37]将联合有人骨髓间充质干细胞(human bone marrow stromal cells，HBMSC)的VEGF胶囊体搭载到生物可降解的聚乳酸(Poly DL-lactic acid，PLA)支架后，移植到小鼠大段股骨缺损处，术后4周使用Micro-CT观察缺损区增加的骨量、骨小梁数以及降低的骨小梁分离等指标，对比HBMSC-VEGF-PLA支架组和单一使用支架或者仅联合HBMSC组，HBMSC-VEGF-PLA支架组表现出显著的骨再生能力，组织学分析该组新生骨基质和骨融合均优于其他组，表明三因素结合能够显著增强骨再生能力，促进骨生长，利于骨缺损修复和重建。Smith等[38]成功建立了CSD范围为2mm的活体外胚胎期鸡股骨骨缺损模型，并在此模型上研究新型的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)水凝胶支架联合生长因子释放微粒和骨骼干细胞在骨再生方面的效果。他们将能够释放双倍VEGF、TGF-β3、BMP-2混合物的聚乳酸羟乙酸共聚物[Poly(D，L-lactic-co-glycolic acid)，PDLLGA]三嵌段共聚物微粒结合HBMSC种植到藻酸盐/骨ECM水凝胶支架上后植入胚胎期为11 d的鸡股骨缺损处进行器官培养，结果发现混有VEGF的水凝胶能够诱导宿主细胞迁移和I型胶原沉积，且通过天狼星红染色法和胶原表达检测可见TGF-β3和BMP-2能促进骨基质的形成，当结合HBMSC时效果更为显著。由此他们认为相比单一因素，将支架、细胞和生长因子结合能够明显改善结构化骨基质的形成，加速骨骼修复。

组织工程技术在临床的应用还非常有限，目前仅种子细胞MSCs和信号因子BMP在临床有少量应用，并且主要用于骨不连及脊柱融合的治疗[39-41]。组织工程技术现阶段还处于基础研究阶段，能否应用于临床治疗大段骨缺损还需要进一步探索，此外还需考虑费用、安全、疗效、伦理等问题。相信随着更多研究的深入，组织工程技术将为骨缺损的治疗开辟新的道路。

大段骨缺损的治疗无论对于患者还是骨科医生来说都是极大的挑战。治疗过程中骨科医生需对骨缺损的病因、骨缺损所在骨的解剖学和功能特点、骨缺损周围软组织及血运情况、患者的一般情况及治疗期望等都要作全面的了解和评估[42]，根据患者的实际情况制定个体化的治疗方案。对目前主要的治疗方法，骨科医生必须要明确认识它们的利弊，同时紧跟最新的研究进展，制定出最合适的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。

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1008-5572(2017)08-0715-05

国家自然科学基金项目(81401793)；江苏省“六大人才高峰”高层次人才项目(2016-WSW-060)；南京市卫生局项目(YKK14076)；

R687.3+4

B

2017-02-24

戚晓阳(1992- )，男，研究生在读，南京医科大学鼓楼临床医学院骨科，210008。

*本文通讯作者：邱旭升

戚晓阳，邱旭升，施鸿飞，等.大段骨缺损的治疗进展[J].实用骨科杂志，2017，23(8)：715-719.