儿童弥漫性肺泡出血62例治疗及预后危险因素分析

张 慧田小银孟庆清陈 明田琴琴罗征秀

1.成都市第五人民医院(四川成都 611130)；2.儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿科学重庆市重点实验室；3.重庆医科大学附属儿童医院呼吸科(重庆 400014)

儿童弥漫性肺泡出血62例治疗及预后危险因素分析

张 慧1田小银2孟庆清2陈 明2田琴琴2罗征秀3

1.成都市第五人民医院(四川成都 611130)；2.儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿科学重庆市重点实验室；3.重庆医科大学附属儿童医院呼吸科(重庆 400014)

目的探讨影响儿童弥漫性肺泡出血（DAH）预后的危险因素。方法回顾分析2006年1月至2016年1月收治的62例弥漫性肺泡出血患儿的临床资料。根据患儿基础疾病分为免疫性DAH及非免疫性DAH，探讨早期糖皮质激素治疗对两组DAH疗效的影响；根据患儿预后分为死亡组与生存组，分析影响DAH死亡的危险因素。结果62例DAH患儿中，免疫性DAH 20例、非免疫性DAH 42例，共死亡30例，病死率48.4%。30例早期使用糖皮质激素的DAH患儿中，免疫性DAH 18例，病死率33.3%（6/18例）；非免疫性DAH 12例，病死率41.7%（5/12例），两组病死率差异无统计学意义（P=0.712）。42例非免疫性DAH患儿中，使用糖皮质激素者病死率41.7%（5/12例），未使用糖皮质激素者病死率60.0%（18/30例），两组病死率差异无统计学意义（P=0.281）。Logistic多因素回归分析发现，小儿危重症评分是DAH死亡的独立危险因素（OR=1.15，95%CI：1.03～1.28），为弱相关。结论DAH是危及儿童生命的临床急重症，小儿危重症评分越低，死亡危险性越高。

弥漫性肺泡出血； 治疗； 预后； 危险因素

弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）是一种急性的危及生命的临床综合征，由于各种因素引起肺泡毛细血管基底膜破坏，导致终末细支气管远端肺泡内广泛出血，临床表现主要为咯血、贫血及进行性低氧血症，胸部影像学表现为无特异性的双肺弥漫性浸润影[1-5]。既往研究报道，DAH急性期病死率高达30%～100%，成人动脉血氧分压（PaO2）/吸入气氧浓度（FiO2）＜200 mmHg、急性生理学及慢性健康状况评分≥25分、急性肾功能障碍等可能是影响弥漫性肺泡出血综合征患者预后的主要危险因素之一[2,4,6,7]。关于儿童DAH预后危险因素报道较少。研究发现DAH常见基础疾病分别为特发性肺含铁血黄素沉着症（IPH）、血液系统疾病及血管炎性疾病[8]。IPH是一种病因不明的DAH，多数学者认为与免疫有关，激素作为IPH急性期的首选药物已经得到基本共识，而对于其他疾病引起的DAH，急性期使用糖皮质激素治疗存在一定争议[9,10]。本研究总结62例基础病因明确的DAH患儿的临床资料，分析糖皮质激素治疗情况及预后危险因素，旨在提高对该临床综合征的认识，以达到早期诊断及治疗，降低病死率的目的。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2006年1月1日至2016年1月1日入住重庆医科大学附属儿童医院诊断为DAH患儿62例，均符合DAH诊断标准[1-4]：①基础病因明确；②年龄为1月龄至18岁；③有咳嗽、咯血、呼吸困难等呼吸道症状，伴急性贫血；④X线平片或CT表现为弥漫性肺浸润，如斑片影等；⑤痰液、胃液及支气管肺泡灌洗液找到含铁血黄素巨噬细胞（HLMs）；⑥除外支气管扩张、创伤、异物、气道肿瘤等引起的肺出血。

根据基础疾病将患儿分为免疫性DAH及非免疫性DAH，以探讨早期糖皮质激素治疗对两组DAH疗效的影响；根据预后将患儿分为死亡组与生存组，以分析影响DAH死亡的危险因素。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 摘录62例DAH患儿的病历资料、辅助检查及治疗结果。早期激素治疗指激素治疗时间在发病3 d以内[7]。

1.2.2 小儿危重症评分 根据《危重病儿评分法》[11]评估患儿以下指标：心率、血压、呼吸、动脉血氧分压（PaO2）、pH值、Na+、K+、尿素氮、肌酐、血红蛋白等；同时，对部分指标缺如者根据2003年《简化小儿危重病例评分法的临床应用》方法[12]，除去PaO2、pH值，再进行评分。

1.3 统计学分析

应用SPSS 17.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t 检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验、校正χ2检验或Fisher精确概率法。影响DAH生存多因素分析采用二分类logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床特点

62例患儿中男40例、女22例，男女比例1.8:1；确诊年龄1个月～17.4岁，中位年龄6.4岁（2.9～11.1岁）。出现DAH时临床表现为面色苍白58例（93.5%）、气促44例（71.0%）、发热38例（61.3%）、呼吸困难37例（59.7%）、咳嗽32例（51.6%）、咯血23例（37.1%）。免疫性疾病以抗中性粒细胞抗体（ANCA）相关性肾小球肾炎为主，非免疫性疾病以血液系统疾病为主。见表1。

表1 62例弥漫性肺泡出血综合征患儿病因构成比

62例患儿中，早期予以糖皮质激素治疗30例（48.4%），其中7例采用地塞米松0.5～1.0 mg/kg，静滴3～5 d；11例采用甲基泼尼松龙3～8 mg/kg，静滴3～7 d，11例采用甲基泼尼松龙10～20 mg/kg，静滴3～5 d；1例采用泼尼松1～2 mg/(kg·d)口服。

40例患儿入住ICU，其中呼吸机辅助呼吸38例（95.0%），中位治疗时间58.5 h（17.5～111.0 h）。62例患儿急性期死亡30例，病死率为48.4%。

2.2 辅助检查

62例患儿平均血红蛋白（74.9±21.7）g/L。CRP增高23例（9～256 mg/L）。胃液、痰液及支气管肺泡灌洗液HLMs 检查14例，阳性率57.1%（8/14）。

36例患儿急性期行胸片检查，示肺内广泛片状絮影、磨玻璃样影或合并颗粒影35例（97.2%）。44例患儿急性期行胸部CT检查，均示肺内广泛片状絮影、磨玻璃样影或合并颗粒影、网格影。

2.3 激素治疗对免疫性与非免疫性DAH预后影响

20例免疫性DAH患儿中18例（90.0%）、42例非免疫性DAH患儿中12例（28.6%）早期使用糖皮质激素。早期使用糖皮质激素的DAH患儿中，免疫性DAH病死率33.3%（6/18例），非免疫性DAH病死率41.7%（5/12例），两组差异无统计学意义（P=0.712）。免疫性、非免疫性DAH两组性别、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、小儿危重症评分及是否入住ICU比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.4 糖皮质激素治疗对非免疫性DAH预后的影响

42例非免疫性DAH患儿分为糖皮质激素治疗组与非糖皮质激素治疗组，使用糖皮质激素组病死率41.7%（5/12例），未使用糖皮质激素组病死率60.0%（18/30例），两组差异无统计学意义（χ2=1.16，P=0.281）。两组患儿在性别、年龄、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、小儿危重症评分及是否入住ICU比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 激素冲击治疗对DAH预后的影响

30例患儿使用糖皮质激素治疗，其中激素冲击治疗11例，死亡3例；激素非冲击治疗19例，死亡7例，两组病死率差异无统计学意义（P=0.702）。

2.6 儿童DAH死亡危险因素分析

62例DAH患儿死亡30例。单因素分析发现，存活组、死亡组两组在性别，确诊年龄，发生DAH时白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数，是否有急性肾衰竭，有无休克方面的差异均无统计学意义（P＞0.05）；死亡组患儿消化道出血、入住ICU比例及小儿危重症评分较生存组增高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

将消化道出血、入住ICU及小儿危重症评分进行logistic多因素回归分析，发现小儿危重症评分是DAH死亡的危险因素（OR=1.15，95% CI：1.03～1.28）。见表4。

表2 免疫性、非免疫性DAH患儿一般情况比较

表3 影响DAH生存各临床指标单因素分析

3 讨论

DAH是由于广泛肺出血累积于腺泡形成的急性罕见危及生命的临床综合征。引起DAH的原发疾病有多种，如自身免疫性血管炎、药物毒性、感染、器官移植以及凝血功能障碍等。DAH临床及影像学表现均无明显特异性，因此早期识别该综合征，合理应用糖皮质激素及治疗原发病对改善预后十分重要。

表4 影响DAH生存多因素logistic回归分析

DAH的治疗取决于原发疾病，对免疫相关性DAH，糖皮质激素是急性期治疗首选药物[1,2]。有研究提出对免疫性疾病引起的DAH早期使用激素有效，而非免疫性疾病引起的DAH早期使用激素可能无效甚至有害[10]。本研究发现，早期使用激素治疗对免疫性或非免疫性DAH病死率影响的差异无统计学意义（P＞0.05）；而对非免疫性DAH，是否使用糖皮质激素治疗，其病死率差异也无统计学意义（P＞0.05）。国内相关研究发现早期糖皮质激素冲击治疗DAH患儿生存率高[7]。本研究发现早期糖皮质激素冲击治疗与非冲击治疗对DAH病死率的影响差异亦无统计学意义（P＞0.05）。本研究与文献结果不一致原因可能同本组样本量较小有关。此外，国内外对DAH的治疗没有相关指南，而国内对DAH认识不足，治疗缺乏经验，有待今后更多大样本多中心研究以明确早期糖皮质激素冲击治疗对DAH疗效的影响。

有关DAH其他治疗，国外研究报道重组活化凝血因子Ⅶa对成人、儿童及婴儿难治性肺泡出血有一定作用[13]。对有血红蛋白下降或者血小板减少者，可输注相应血液成分支持治疗；因呼气末正压机械通气可以产生填塞效应达到限制肺毛细血管出血的效果，可使用呼吸机辅助治疗；对免疫性疾病严重者可以予以环磷酰胺等免疫抑制剂治疗或血浆置换治疗[1,2]。

DAH在血液系统恶性肿瘤骨髓移植中发生率达3%～20%，病死率高达50%～80%[14]。DAH在系统性红斑狼疮中的发生率约为2%，病死率高达50%[2]，提示DAH发生率虽然因疾病不同而有所不同，但其病死率高。本组患儿的病死率48.4%，与文献报道相符。本研究还发现，DAH死亡组与生存组在是否有消化道出血、是否入住ICU及小儿危重症评分方面差异有统计学意义（P＜0.05）。Logistic多因素回归分析提示小儿危重症评分是DAH死亡的危险因素（OR=1.15， 95% CI：1.03～1.28）。提示小儿危重症评分越低，发生DAH后预后越差。

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Treatment and risk factors of diffuse alveolar hemorrhage in 62 children

ZHANG Hui1, TIAN Xiaoyin2, MENG Qingqing2, CHEN Ming2, TIAN Qingin2, LUO Zhengxiu3(1.Chengdu Fifth People's Hospital, Chengdu 611130, Sichuan, China; 2.Department of Respiration, Children’s Hospital Af fi liated to Chongqing University, Chongqing 400014, China)

ObjectiveTo investigate the possible risk factors for prognosis of diffuse alveolar hemorrhage (DAH) in children and to improve the recognition of the disease.MethodsThe study included 62 DAH pediatric patients hospitalized from January, 2006 to January, 2016.Clinical data were retrospectively analyzed.According to the basic diseases, children were divided into immune associated DAH and non-immune associated DAH to explore the effect of early glucocorticoid treatment on the two groups of DAH.Based on the prognosis, the patients were divided into the death group and the survival group to analyze its related risk factors.ResultsOf the 62 patients, 20 were of immune associated DAH, 42 of non-immune associated DAH.There was no signi fi cant difference of early treatment with glucocorticoid between the two groups (P＞0.05).In our cohort, 30 patients died, the total mortality was 48.4% (30/62).Pediatric critical illness score may be the independent risk factor for DAH mortality.ConclusionsDAH is an acute, life-threatening event, the lower the pediatric critical illness score, the higher risk of death.

diffuse alveolar hemorrhage; treatment; prognosis; risk factor

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.02.004

2016-09-22)

(本文编辑：蔡虹蔚)

国家临床重点专科建设项目（No.2011-873）

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