扶正固本无糖颗粒的成型工艺研究

王晓艳，宋向梅，聂磊，胡利峰，赵衍慧，秦杰

（1．山西振东开元制药有限公司，山西 长治 046108；2．山西振东制药股份有限公司，山西 长治 047100）

扶正固本无糖颗粒的成型工艺研究

王晓艳1，宋向梅1，聂磊2，胡利峰1，赵衍慧1，秦杰1

（1．山西振东开元制药有限公司，山西 长治 046108；2．山西振东制药股份有限公司，山西 长治 047100）

目的：研究扶正固本无糖颗粒的最佳成型工艺。方法：首先优选扶正固本无糖颗粒的矫味剂；其次分别以颗粒质量、性状、口感为指标优选乙醇浓度、稀释剂与浸膏的比例及矫味剂的含量，确定最佳成型工艺条件，同时测定颗粒的流动性和吸湿性。结果：扶正固本无糖颗粒最佳成型工艺条件为：浸膏、糊精、甜菊素按1∶2∶0.03的比例混匀，以85%乙醇为润湿剂；颗粒剂的平均堆密度为0.50 g/mL，休止角＜40o，临界相对湿度约为61%。结论：优选的成型工艺制备的成品颗粒成型性好，吸湿性、流动性符合要求，在生产中易控制，为确定扶正固本无糖颗粒生产的工艺条件提供了科学依据。

扶正固本无糖颗粒；成型工艺；流动性；吸湿性

扶正固本颗粒由黄芩、茜草、淫羊藿、何首乌等8味药材组成，具有益气养阴、凉血解毒的功效，主要为食管癌、胃癌等气阴两虚兼热毒证患者放化疗时合并用药，该制剂收载于国家药品监督管理局标准[WS-5250（B-0250-2002）][1]。原方制剂中所用辅料矫味剂为蔗糖，含有大量糖分的颗粒剂使许多老年和禁糖者的用药受到限制。为了满足更多患者的需求，本实验室在处方提取工艺确定的基础上，改为新的矫味剂甜菊素，将其制成无糖型颗粒剂。为保证该制剂的质量，本研究对影响成型效果的主要因素乙醇浓度、清膏与稀释剂的比例、矫味剂的含量（甜菊素/浸膏）进行优化，并考察其流动性与吸湿性，筛选出扶正固本无糖颗粒的最佳成型工艺条 件。

1 仪器与试药

1.1 仪器

电子天平YP3002（上海佑科仪器有限公司）；DHG-914OA型电热恒温鼓风干燥箱（上海一恒科技有限公司）；ZLB-80型旋转制粒机（江苏张家港市开创机械制造有限公司）；GB-10型搅拌机（江苏泰兴制药机械二厂）。

1.2 试药

浸膏（山西振东开元制药有限公司，批号：201501），糊精（山西驭龙制药有限公司，批号：F1502001），甜菊素（曲阜圣仁制药有限公司，批号：F1504001），乙醇（70%，80%，90%，95%）。

2 实验方法与结果

2.1 浸膏的制备

取处方量的人参加水提取2次，2 h/次，离心；药渣与其余黄芩等7味药材加水提取3次，1.5 h/次，离心，合并滤液，浓缩至相对密度为1.30～1.40（25℃）的浸膏。

2.2 辅料的选择

原制剂中使用蔗糖、糊精作为稀释剂，蔗糖兼有矫味的功能。本试验制剂作为无糖颗粒剂，仅保留糊精作为稀释剂。

2.2.1 辅料选择依据常用的无糖型矫味剂主要有甜蜜素、甜菊素、高果糖、蛋白糖、木糖醇等。甜蜜素成本低廉，用量不超过0.07%，但安全性不高，食用有类似金属后味；高果糖与木糖醇由于甜度小，用量较大；蛋白糖用量在0.01%～0.60%，甜菊素用量一般为0.07%[2]。

本制剂选用甜菊素作为矫味剂，并根据辅料与浸膏粉混匀后制成颗粒的吸湿性、成型性、溶化性与原制剂辅料蔗糖做质量评价对比。

2.2.2 实验方法取“2.1”项下的浸膏粉，按照辅料:浸膏（1∶1）混匀，用适量90%乙醇作润湿剂制软材，测定成型性、溶化性以及吸湿性。糖粉过80目筛，14目筛制粒，60℃以下干燥至恒重。

①吸湿百分率的测定[3]：取底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器，干燥器内置一称量瓶，放入25℃恒温干燥箱内48 h，此时干燥器内的相对湿度为75%。在已恒重的扁称量瓶底部放入厚约2 mm的药粉，准确称重后置于上述干燥器内。48 h后称量，计算吸湿百分率，结果见表1。

②成型性测定[4]：取制备好的颗粒20 g，依次通过一号筛与四号筛，收集通过一号筛而不能通过四号筛的颗粒，称重，以成型率100%为25分，结果见表1。

成型率＝过筛后颗粒质量/过筛前颗粒质量×100%。

③溶解性测定[5]：在干燥恒重的5 mL离心管（最小刻度0.1 mL）中加入精密称定的样品颗粒0.25 g，精密加入沸水5 mL，搅拌振荡5 min，3 000 r/min离心15 min，弃去上清液，在80℃将残渣烘干至恒重，精密称定，计算溶化率，以溶化率100%为25分，结果见表1。

溶化率＝溶化颗粒质量/总颗粒质量×100%。

表1 两种辅料与浸膏粉配伍的质量评价比较 （%）

根据表1中数据评分可看出新矫味剂在吸湿性、成型率方面优于蔗糖，溶解度相差不大。

2.3 制粒工艺条件的优选

制剂成型是将药物成品与辅料进行加工处理，制成剂型，形成最终产品的过程。在制备工艺的研究中，影响颗粒成型效果的主要因素有：乙醇浓度、清膏与稀释剂的比例、矫味剂的含量（甜菊素/清膏）。本试验将这3种因素分别进行考察，每个因素选取3个水平，确定乙醇浓度，调整浸膏、糊精、甜菊素的比例，筛选最佳工艺配比。

2.3.1 制粒乙醇浓度的选择称取一定量的浸膏，分别以75%，80%，85%，90%的乙醇为润湿剂，制粒，考察软材情况、过筛难易、颗粒合格率以及颗粒的外观和溶解性等，结果见表2。

表2 乙醇浓度对制粒的影响

由表2可以看出，乙醇浓度选择85%所制的颗粒质量较佳。

2.3.2 浸膏与糊精比例的筛选[6]取浸膏与糊精，按1∶1.4，1∶1.6，1∶1.8，1∶2.0，1∶2.2混匀，并加入85%的乙醇制软材，以颗粒的成型性状为指标，选择最适合的浸膏与糊精比例，结果见表3。

表3 浸膏与糊精不同比例成型结果比较

由表3结果可以看出，浸膏、糊精按1∶2.0制备软材，颗粒成型较好。

2.3.3 甜菊素用量筛选取浸膏和糊精比例1∶2.0，甜菊素按浸膏量的0.01，0.02，0.03，0.05，0.07的比例，加入85%的乙醇制备软材，品尝其口感，结果见表4。

表4 甜菊素不同用量口感比较结果

实验结果表明，按浸膏量∶甜菊素＝1∶0.03的比例制备软材，颗粒甜味适当，口感较好。

综合上述结果可以得出，最佳制粒工艺条件为：浸膏、糊精、甜菊素配比为1∶2.0∶0.03，用85%乙醇为润湿剂制颗粒。

2.4 颗粒的流动性与吸湿性考察

2.4.1 堆密度的测定[7]将过筛后的颗粒放入干燥的量筒中，轻轻振动，读出其近刻度处的V数（mL）；将过筛后的质量作为M（g），两者的比值即为堆密度，结果见表5。

表5 颗粒堆密度测定结果

以上结果表明，该颗粒剂的平均堆密度为0.50 g/mL，为成品的包装提供了依据。

2.4.2 休止角的测定[8]采用固定漏斗法，将漏斗固定于坐标纸之上，漏斗下口距纸高度为H，小心地将颗粒倒入漏斗，至锥体尖端接触到漏斗下口，测定锥体半径R，根据tgα＝H/R，计算出α。重复3次，计算平均值，结果见表6。

表6 颗粒休止角测定结果 （o）

以上结果表明，该颗粒休止角＜40o，流动性好，易于分装。

2.4.3 临界相对湿度的测定①吸湿平衡时间的考察：依照“2.2.2”中吸湿率的测定方法，取样品5 g，每隔24 h称重一次，计算各时间的吸湿百分率，结果见表7。

表7 吸湿百分率测定结果

以测定时间为横坐标，颗粒吸湿率为纵坐标绘制曲线，即得颗粒吸湿平衡曲线，结果见图1。

图1 颗粒吸湿平衡曲线

结果表明，本颗粒剂在168 h后吸湿基本达到平衡，吸湿率不再明显增大，故本品内容物的吸湿平衡时间为168 h。

②临界相对湿度的测定[9]：取样品颗粒14份，分为2组，每组7份，每份2 g，置于敞口的称过质量并编号的称量瓶中，精密称定，打开称量瓶盖，分别放入不同湿度的玻璃干燥器中，在25℃烘箱放置168 h，取出称量瓶，加盖后精密称定，计算样品的水分含量，结果见表8。以水分百分含量为纵坐标，相对湿度为横坐标作曲线，结果见图2。

图2 吸湿曲线

表8 临界相对湿度的测定

以上结果表明，相对湿度在61%以下时，颗粒的吸水率较小，而在61%以上，颗粒吸湿性明显增加。同时，根据吸湿曲线图2显示，该品种的临界相对湿度为61%，故在制粒、分装的过程中，环境湿度必须控制在61%以下，以减少水分对药物性质及稳定性的影响。

2.5 口服量/次计算

原工艺规程中浸膏、糊精、蔗糖（1∶1∶3），每次服用15 g；本试验制剂浸膏、糊精、甜菊素配比为1∶2.0∶0.03，每次服用量约为9 g，减少了患者每日的口服量。

3 讨论

选择合适的辅料和润湿剂是成型工艺制得高质量颗粒的关键。辅料选择应以最小用量和无不良影响为原则，并考虑生产成本。原制剂中使用蔗糖、糊精作为稀释剂，蔗糖兼有矫味的功能。蔗糖作为矫味剂存在种种弊端，具有引湿性，用量过多会增加制粒困难，摄入过多会诱发或导致肥胖、龋齿、高血压、冠心病、糖尿病等疾病；甜菊素作为无糖矫味剂，安全无毒、甜味纯正、物理性质稳定，且用量极少。本实验选择糊精、甜菊素作为辅料进行制粒，与原制剂中蔗糖相比，可改善浸膏的吸湿性，成型性。

本研究采用单因素法考察了润湿剂浓度、辅料（糊精、甜菊素）与浸膏的比例对扶正固本无糖颗粒成型工艺的影响，85%乙醇为润湿剂，浸膏、糊精、甜菊素配比为1∶2.0∶0.03时，制成的颗粒质量稳定性高；成型性好、甜味适当；颗粒剂的平均堆密度为0.50 g/mL，休止角＜40°，流动性好，易于分装；同时确定了扶正固本无糖颗粒的临界相对湿度约为61%，为该产品生产车间的相对湿度控制提供了依据，以更好地控制成品水分。原颗粒制剂患者每次服用量为15 g，本试验颗粒剂每次服用量为9 g，而每日服用次数不发生改变，减少了患者总服用量。

[1] 朱艳容,李媛媛,倪艳,等.扶正固本颗粒的质量标准研究[J].中国药房,2011,21(23):2179-2181.

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本文编辑：鲁守琴

Molding Technology of Sugar-free Fuzheng Guben Granules

Wang Xiao-yan1, Song Xiang-mei1, Nie Lei2, Hu Li-feng1, Zhao Yan-hui1, Qin Jie1
（1. Shanxi Zhendong Kaiyuan Pharmaceutical Co., Ltd., Shanxi Changzhi 046108, China; 2 Shanxi Zhendong Pharmaceutical Co. Ltd., Shanxi Changzhi 047100, China）

Objective：To optimize the molding technology of sugar-free fuzheng guben granules.Methods：The flavoring agent of sugar-free fuzheng guben granules was screened at first, based on which the technological condition for molding, such as ethanol concentration, the proportion of diluent to extract and the content of f avoring agent were optimized using the quality, property and taste of granules as indicators. Meanwhile, the granules were determined for mobility and hygroscopicity.Results：The technological condition for molding of sugar-free fuzheng guben granules was as follows: the ratio of extractum, dextrin and steviosin was 1︰2︰0.03, and 85% alcohol was used as a wetting agent. The bulk density of the prepared granules was 0.50 g/mL, while the repose angle was less than 40°, and the critical relative humidity was about 61%.Conclusion：The granules prepared by the optimized technology for molding showed good formability, hygroscopicity and mobility, which were easy to be controlled during production. It provided a scientif c basis for determining the optimal technical condition of sugar-free fuzheng guben granules.

Sugar-free Fuzheng Guben Granules; Molding Technology; Mobility; Hygroscopicity

R283.6

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.02.003

2016 - 08 - 09

王晓艳，女，硕士。研究方向：生物化学与分子生物学。E-mail：wangxiaoyan5011@163.com

宋向梅，女，硕士。研究方向：中药制剂。E-mail：271127499@qq.com