肌肉注射卡介菌多糖核酸治疗寻常疣Meta分析

邓惠文， 肖碧环， 齐瑞群， 李晓东， 姜航航， 高兴华

1.中国医科大学附属第一医院 皮肤科 卫生部免疫皮肤病学重点实验室，辽宁 沈阳 110001 2.沈阳医学院附属中心医院，辽宁 沈阳 110075

·Meta分析·

肌肉注射卡介菌多糖核酸治疗寻常疣Meta分析

邓惠文1， 肖碧环1， 齐瑞群1， 李晓东2， 姜航航1， 高兴华1

1.中国医科大学附属第一医院 皮肤科 卫生部免疫皮肤病学重点实验室，辽宁 沈阳 110001 2.沈阳医学院附属中心医院，辽宁 沈阳 110075

目的 系统评价肌肉注射卡介菌多糖核酸治疗寻常疣的疗效与安全性。方法 检索PubMed、OVID、Cochrane数据库，中国生物医学文献数据库(CBM)及中国知网全文数据库(CNKI)等，纳入关于肌肉注射卡介菌多糖核酸治疗寻常疣的随机对照研究，采用Review Manager 5.1软件进行Meta分析，比较肌肉注射卡介菌多糖核酸与其他方法治疗寻常疣的疗效与安全性。结果 最终纳入7个随机对照研究，共719例患者。单独或联合肌肉注射卡介菌多糖核酸治疗寻常疣的有效率高于其他方法，差异有统计学意义(相对危险度=1.39，95%可信区间1.07～1.80，P<0.05)。结论 结论 肌肉注射卡介菌多糖核酸可有效治疗寻常疣，患者耐受性好。

卡介菌多糖核酸； 寻常疣； 肌肉注射； 随机对照研究； Meta分析

寻常疣是人类乳头瘤病毒感染引起的皮肤良性赘生物，是皮肤科的常见病。目前常用的治疗方法有冷冻、病灶内注射药物及激光等，但疗程长、易复发。卡介菌多糖核酸是从卡介苗中提取的菌体成分，主要由卡介菌多糖、卡介菌核酸组成。卡介菌多糖核酸通过刺激网状内皮系统、致敏T淋巴系统，分泌并释放一系列细胞因子。卡介菌多糖核酸还能促进单核巨噬细胞的吞噬功能，增强自然杀伤细胞的杀伤力、诱生干扰素等，增强抗感染、抗过敏的作用[1]。近年来，卡介菌多糖核酸已被探索性地应用于寻常疣的治疗。本研究对肌肉注射卡介菌多糖核酸治疗寻常疣的随机对照研究进行Meta分析，以系统评价肌肉注射卡介菌多糖核酸治疗寻常疣的疗效与安全性。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取随机对照研究，无论是否采用盲法或分配隐藏。临床或组织病理确诊的寻常疣患者。排除合并其他皮肤病，严重心、肝、肾、造血系统疾病，恶性肿瘤，糖尿病，自身免疫性疾病与因其他疾病服用激素或免疫抑制剂者，妊娠与哺乳期女性。1.2 研究方法

1.2.1 干预措施 研究组单独或联合肌肉注射卡介菌多糖核酸治疗寻常疣，对照组应用其他方法。具体干预措施见表1。

表1 研究组与对照组的具体干预措施

1.2.2 结局指标 (1)计算有效率(未给出显效例数，则以有效例数计算)；(2)记录不良反应发生情况；(3)记录随防情况。

有效率=(痊愈例数+显效例数)/总例数×100%

有效率=(痊愈例数+有效例数)/总例数×100%

1.2.3 文献检索 检索PubMed、OVID、Cochrane数据库，中国生物医学文献数据库(CBM)及中国期刊网全文数据库(CNKI)等，检索时间跨度为上述数据库建库至2016年1月，语种限于英、中文，手工检索相关会议文献。英文检索词包括：“verruca vulgaris”“common warts”“BCG polysaccharide and nucleic acid”“BCG-PSN”“HPV”“randomized controlled trial”；中文检索词包括：“卡介菌多糖核酸”“寻常疣”“随机对照试验”。

1.2.4 文献筛选 由两名研究员独立进行筛选，如果意见不一致，由第三方仲裁解决。文献筛选分3步：(1)初筛：根据检出的引文信息，如题目、摘要，筛除明显不合格的文献，对不能肯定的文献查看全文；(2)阅读全文：对不能肯定的文献阅读全文,以确定是否合格；(3)与作者联系：如果因文中提供的信息不全面而不能确定的文献，可通过与作者联系来获得有关信息后再决定。

1.2.5 纳入研究的方法学 质量评价采用Cochrane手册5.0推荐的“偏倚风险评估”工具[2-8]对纳入研究的随机序列产生、分配隐藏、盲法、数据的完整性与选择性报告研究结果、其他偏倚来源等方面进行质量评价：“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)、“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)。

1.2.6 资料提取 由两名研究员中的一位提取、录入资料，另一位核对。提取以下信息：(1)研究的基本情况、两组患者的基线情况；(2)入选标准、排除标准、干预措施、结果测量指标、疗程与随访时间、失访/退出情况、不良反应。

1.3 统计学方法 采用Cochrane提供的Review Manager 5.1软件对数据进行统计学分析。首先，进行异质性检验，若无统计学异质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型分析；若有异质性(P<0.1，I2≥50%)，采用随机效应模型。以P<0.05为差异有统计学意义。若纳入文献异质性过大，不能进行Meta分析，则作描述性分析。结果以相对危险度(RR)及95%可信区间表示，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索流程与结果初检出903篇相关文献 根据纳入标准，排除重复发表、研究结果不准确的文献，最终纳入7个随机对照研究[2-8]，共719例患者。见图1。

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价 纳入研究对象的年龄、病程、总例数、退出/失访情况、有效例数见表2。所有研究均进行了随机分组，但仅两个研究[5，8]描述了具体的随机方法；所有研究均未提及盲法与分配隐藏；仅两个研究[2，6]提及退出与失访情况。纳入研究具有基线相似性，见图2。

图1 文献检索流程图

2.3 疗效评价

2.3.1 总体疗效比较 7个研究[2-8]比较了肌肉注射卡介菌多糖核酸与其他方法治疗寻常疣的疗效，存在统计学异质性(P<0.1，I2=87%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，研究组疗效好于对照组，差异有统计学意义(RR=1.39，95%可信区间1.07～1.80，P<0.05)。

2.3.2 按时间进行疗效比较 3个研究[2-3,7]比较了随访≤3个月的疗效，存在统计学异质性(P<0.1，I2=62%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，研究组与对照组疗效比较，差异无统计学意义(RR=1.22，95%可信区间0.93～1.59，P>0.05)。两个研究[4,8]比较了随访4～5个月的疗效，无统计学异质性(P>0.1，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，研究组疗效好于对照组，差异有统计学意义(RR=1.44，95%可信区间1.03～2.10，P<0.05)。3个研究[5-6,8]比较了随访时间≥6个月的疗效,无统计学异质性(P>0.1，I2=55%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，研究组疗效好于对照组，差异有统计学意义(RR=1.34，95%可信区间1.13～1.59，P<0.05)。见图3、4。

表2 纳入研究的基本特征

图2 纳入文献质量评价(a.偏倚风险比例；b.偏倚风险)

2.3.3 按治疗方法进行疗效比较 4个研究比较了单独肌肉注射卡介菌多糖核酸与其他方法治疗寻常疣的疗效[4-5,7-8]，由于存在异质性，未进行合并分析。其中，两个研究比较了单独肌肉注射卡介菌多糖核酸与肌肉注射干扰素、聚肌胞的疗效[4,7]，无统计学异质性(P>0.1，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，研究组与对照组疗效比较，差异无统计学意义(RR=1.35，95%可信区间0.92～1.99，P>0.05)；1个研究比较了单独肌肉注射卡介菌多糖核酸与二氧化碳激光的疗效[8]，结果显示，研究组与对照组疗效比较，差异无统计学意义(RR=1.20，95%可信区间0.87～1.66，P>0.05)；1个研究比较了单独肌肉注射卡介菌多糖核酸与祛疣汤口服的疗效[5]，结果显示，研究组疗效好于对照组，差异有统计学意义(RR=1.83，95%可信区间1.11～3.04，P<0.05)。

图3 肌肉注射卡介菌多糖核酸与其他方法治疗寻常疣疗效比较森林图

图4 肌肉注射卡介菌多糖核酸与其他方法(不同时间段)治疗寻常疣疗效比较森林图

另外3个研究比较了联合肌肉注射卡介菌多糖核酸与其他方法治疗寻常疣的疗效[2-3，6]，由于存在异质性，未进行合并分析。其中，两个研究比较了联合肌肉注射卡介菌多糖核酸与液氮冷冻的疗效[3,6]，无统计学异质性(P>0.1，I2=10%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，研究组疗效好于对照组，差异有统计学意义(RR=1.11，95%可信区间1.04～1.18，P<0.05)；1个研究比较了联合肌肉注射卡介菌多糖核酸与祛疣汤浸泡的疗效[2]，异质性不适用，结果显示，研究组疗效好于对照组，差异有统计学意义(RR=2.78，95%可信区间1.04～7.44，P<0.05)。见图5。

2.4 不良反应比较 两个研究未进行不良反应的描述或未明确区分研究组与对照组的不良反应[3，5]，其余均详细描述不良反应情况。1个研究有7 例患者退出研究[2]，其中，3 例因肌肉注射卡介菌多糖核酸后局部皮肤略红、轻度疼痛，4例因不愿长期外用中药；1个研究有1例肌肉注射卡介菌多糖核酸后出现流感样症状后失访[6]。其余不良反应为：外用中药后有局部瘙痒不适，肌肉注射卡介菌多糖核酸后出现发热、全身不适、肌肉胀痛等症状，均不影响治疗。

图5 肌肉注射卡介菌多糖核酸与其他方法(不同治疗方法)治疗寻常疣疗效比较森林图

2.5 发表性偏倚 漏斗图分析法显示，图形呈基本对称的倒置漏斗，提示无明显发表偏倚。见图6。

图6 发表性偏倚漏斗图

3 讨论

寻常疣好发于儿童及青少年，由于人类乳头瘤病毒自身的结构特点，其只感染受损局部皮肤，几乎不进入血液循环，因此机体很难形成针对此病毒的特异性免疫应答反应，病毒不易被机体免疫系统清除。目前传统的理化治疗方法很多，如液氮冷冻、高频电灼、二氧化碳激光汽化、化学腐蚀、细胞毒类药物等，但往往因痛苦大、易复发而不被患者接受[9]。

卡介菌多糖核酸是一种双向免疫调节剂，具有调节机体内细胞免疫与体液免疫、刺激网状内皮系统、激活单核-巨噬细胞功能、增强自然杀伤细胞功能的作用，有助于增强寻常疣患者细胞免疫功能，这可能就是本研究中研究组疗效好于对照组的原因。

本研究存在一些缺陷：患者接受卡介菌多糖核酸的剂量、疗程、评价指标存在一定差异；多数研究未说明所采用的随机方法、分配隐藏、盲法；只纳入了中文文献，存在发表偏倚；样本量较小。有待将来纳入更多高质量、大样本的研究来验证结论，为临床推广提供理论支持。

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Polysaccharide nucleic acid for verruca vulgaris:a meta analysis

DENG Hui-wen,XIAO Bi-huan,QI Rui-qun,LI Xiao-dong,JIANG Hang-hang,GAO Xing-hua

(Department of Dermatology,The First Hospital of China Medical University/Key Laboratory of Immunodermatology,Ministry of Health,Shenyang 110001,China)

Objective To investigate the efficacy and safety of BCG polysaccharide and nucleic acid(BCG-PSN) on verruca vulgaris.Methods Randomized controlled trials related to the treatment of verruca vulgaris with intramuscular injections of BCG-PSN were collect.Selecting articles and extracting information were conducted basing on the criteria of inclusion and exclusion.The quality of methodology of included studies were assessed.The software of RevMan 5.1 was used for statistic analysis.The effectiveness and safety of the treatment were evaluated.Results Seven studies were finally included in the systematic review with 719 cases.The results showed that BCG-PSN single or in combination with other treatments achieved better efficacy than the other treatments of verruca vulgaris(RR=1.39,95%CI1.07-1.80,P<0.05).Conclusion The BCG-PSN can be used in the treatment of verruca vulgaris with minimal adverse effects.

BCG polysaccharide and nucleic acid;Verruca vulgaris;Intramuscular injection;Randomized controlled trial;Meta analysis

国家自然科学基金资助项目(81301368；国家自然科学基金资助项目(LZ2014041)；辽宁省高等学校重大科技平台——免疫皮肤病学重点实验室“自主创新课题基金”

邓惠文(1990-)，女，辽宁朝阳人

高兴华，E-mail：gaobarry@hotmail.com

2095-5561(2017)02-0119-06 DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2017.02.14

2017-02-09