早发型与晚发型足月新生儿坏死性小肠结肠炎临床对比分析

李秋宇 安 瑶 刘 利 冉亚林 李禄全

重庆医科大学附属儿童医院新生儿诊治中心 儿科发育疾病研究教育部重点实验室 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿科重庆市重点实验室 （重庆 400014）

·论 著·

早发型与晚发型足月新生儿坏死性小肠结肠炎临床对比分析

李秋宇 安 瑶 刘 利 冉亚林 李禄全

重庆医科大学附属儿童医院新生儿诊治中心 儿科发育疾病研究教育部重点实验室 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿科重庆市重点实验室 （重庆 400014）

目的探讨影响足月新生儿早发型及晚发型坏死性小肠结肠炎（NEC）发病及预后的相关因素。方法回顾分析1996年至2015年收治的253例足月NEC病例，NEC按照发病时间不同分为早发型（≤7天发病，n=150）及晚发型（＞7天发病，n=103），比较两组围产期情况、合并症、并发症等。结果早发型组平均胎龄大于晚发型组（39.2±1.2 对38.8±1.11），早发型组Ⅲ期NEC患病率（27.3% 对12.6%）、腹膜炎（20.7% 对8.7%）比例均高于晚发型组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。早发型组NECⅢ期手术治疗率、总病死率与晚发型组比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。早发型组中，病死患儿Ⅲ期、腹膜炎、败血症、呼吸衰竭、肾功能损害、休克、多器官功能障碍比例均高于存活患儿；晚发型组中，病死患儿Ⅲ期NEC、腹膜炎、败血症、呼吸衰竭、休克比例均高于存活患儿，差异有统计学意义（P均＜0.05）。Logistic回归分析发现，早发型组预后不良的危险因素为腹膜炎（OR=17.49，95%CI：5.89～51.93，P＜0.001）及肾功能损害（OR=10.33，95%CI：2.7～154.17，P=0.003）；晚发型组为腹膜炎（OR=20.58，95%CI：3.62～116.85，P=0.001）及呼吸衰竭（OR=12.03，95%CI：1.33～109.14，P=0.027）。结论足月儿早发型NEC病情较晚发型更重；腹膜炎、肾衰竭是导致足月早发型NEC患儿预后不良的危险因素，腹膜炎、呼吸衰竭则是导致晚发型NEC患儿预后不良的危险因素。

坏死性小肠结肠炎； 足月儿； 病死率

新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生儿时期危重肠道炎症性疾病之一，病死率在10%～20%，需要外科干预者高达50%[1]。研究表明，90%的NEC发生在早产儿人群，约10%发生在足月儿[2]。现有的临床资料表明，足月儿NEC发病时间较早产儿早[3,4]，甚至NEC发病与胎龄呈负相关[5]。有研究发现，足月儿NEC发病时间大部分在生后1周内[6-9]。或许是由于NEC在生后1周后发病者更少的缘故，目前对于生后1周后才发病的足月儿NEC临床特征的信息仍极为有限。本研究通过对比分析足月儿NEC早发型和晚发型发病相关因素差异及影响预后危险因素的异同，为临床针对性防治策略提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1996年2月至2015年12月在重庆医科大学附属儿童医院诊治的足月NEC患儿。纳入标准：①胎龄≥37周，入院日龄0～28d；②NEC依据Bell’s分期在Ⅱ期及以上[10]。排除标准：①存在先天性消化道畸形者；②缺少胎龄、出生体质量及腹部平片检查者。发病日龄指患儿出现腹胀、呕吐、血便、腹泻中的任意症状时的日龄；诊断日龄为具有上述之一症状，经腹部平片或B超检查明确存在肠壁积气或门静脉积气或穿孔时的日龄。参考 Short等[6]的标准，发病日龄在生后≤7天者定义为早发型，＞7天后发病者定义为晚发型。小于胎龄儿定义为出生体质量低于同性别、同胎龄出生体质量P10百分位[11]。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集NEC 患儿一般情况（出生体质量、胎龄、日龄、孕周、出生时窒息、生产方式、喂养方式等），孕母情况（妊娠期高血压、妊娠糖尿病、妊娠期胆汁淤积，孕期激素、抗生素使用情况，妊娠期贫血等），入院及确诊时血常规检查指标、C反应蛋白、肝肾功能、电解质等检查结果，所有腹部X线及超声检查结果。

1.2.2 治疗方案 所有NEC患儿均予以禁食、肠外营养，广谱抗生素治疗，必要时胃肠减压、输入血制品、多巴胺改善循环、机械通气及手术治疗。统计住院期间病死率。

1.3 统计学分析

采用SPSS13.0医学统计软件包进行数据处理。连续变量资料先行正态性分布分析（K-S检验），符合正态分布数据以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布数据以中位数（四分位间距）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2、校正χ2或Fisher精确概率法检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本信息

最终纳入研究的足月NEC患儿253例。其中男154例、女99例，胎龄（39.0±1.2）周（37～42周），出生体质量（3 110.7±511.6）g（1 600～5 000g)。发病日龄、入院日龄、诊断日龄中位数分别为5.7（1～12）d、5.9（2.7～12.3）d、8（4.1～15.0）d。小于胎龄儿56例（22.1%），分娩时有窒息11例（4.3%），剖宫产151例（59.7%），胎膜早破7例（2.8%），羊水污染32例（12.6%），双胎8例（3.2%），三胎1例（0.4%）；住院时间中位数为16（11～22）d；NECⅡ期199例（78.7%）、Ⅲ期54例（21.3%），手术治疗44例（17.4%），病死36例（14.2%）。

2.2 早发型组与晚发型组围产期基本信息比较

早发型与晚发型两组患儿在性别、双胎或多胎、出生体质量、小于胎龄儿、喂养方式、胎膜早破、羊水污染、母孕期患高血压、妊娠期糖尿病等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与晚发型组相比，早发型组患儿胎龄更大、Ⅲ期NEC患病率更高、住院天数短（P均＜0.05）。见表1。

2.3 NEC诊断前合并症

在NEC发生前 ABO溶血症33例，房间隔缺损60例，症状性动脉导管未闭18例，新生儿硬肿症12例，低血糖10例，败血症13例，室间隔缺损7例，呼吸衰竭3例，新生儿呼吸窘迫综合征1例。早发型组与晚发型组疾病分布比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。

2.4 NEC诊断后主要并发症

NEC诊断后患儿并发呼吸衰竭15例，休克8例，腹膜炎40例，多器官功能衰竭2例，肺出血、DIC各1例，伴发败血症70例，肾功能损害14例。早发型组腹膜炎患病率为20.7%，高于晚发型组（8.7%），差异有统计学意义（P＜0.05）；两组间呼吸衰竭、肺出血、DIC、休克、败血症比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 两组NEC病死率比较

早发型组病死率为16.0%(24/150)，与晚发型组的11.7%(12/103)相比较，差异无统计学意义(χ2=0.97，P=0.331)。

2.6 NEC预后不良的危险因素

病死组在NEC诊断后并发呼吸衰竭、心功能衰竭、休克、腹膜炎、肾功能损害以及伴发败血症的比例明显高于存活组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。病死组需要使用多巴胺、输注血浆治疗方面明显高于存活组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表2。

表1 研究对象一般信息

早发型患儿中，病死组NECⅢ期、腹膜炎、败血症、呼吸衰竭、肾功能损害、休克、多器官功能障碍的比例均高于存活组（P均＜0.05）；晚发型患儿中，病死组NECⅢ期、腹膜炎、败血症、呼吸衰竭、休克比例均高于存活组（P均＜0.05）。见表3。

将单因素分析中有统计学意义的因素纳入logistic回归分析，发现NEC诊断后存在腹膜炎（OR=14.47，95%CI：5.93～35.30，P＜0.001）、呼吸衰竭（OR=6.60，95%CI：1.57～27.71，P=0.010）及肾功能损害（OR=13.66，95%CI：1.75～106.47，P=0.013）是NEC患儿预后不良的独立危险因素。早发型组NEC患儿预后不良的危险因素为NEC诊断后腹膜炎（OR=17.49，95%CI：5.89～51.93，P＜0.001）及肾功能损害（OR=10.33，95%CI：2.7～154.17，P=0.003）；晚发型组为NEC诊断后存在腹膜炎（OR=20.58，95%CI：3.62～116.85，P=0.001）及呼吸衰竭（OR=12.03，95%CI：1.33～109.14，P=0.027）。

3 讨论

研究表明足月儿NEC发病与多种因素有关，包括宫内发育迟缓、分娩时窒息、配方奶喂养、紫绀型先天性心脏病、败血症、呼吸窘迫综合征、机械通气、孕妇患高血压性疾病等[12]。发病时间主要集中在生后1周内。本研究比较NEC生后1周内及1周后发病者临床相关因素，发现两组患儿在孕妇患高血压、胆汁淤积、妊娠期糖尿病、胎膜早破、羊水污染率方面并无统计学差异；在出生体质量、宫内发育迟缓率、双胎或多胎率、分娩方式、NEC发病前合并的相关疾病（包括呼吸窘迫综合征、新生儿溶血症、硬肿症、呼吸衰竭、先天性心脏病、败血症、肺出血、电解质紊乱）方面差异均无统计学意义。提示这些因素可能不会影响NEC发病时间的早晚。

本研究发现早发型组胎龄大于晚发型组。有研究表明NEC发病日龄与胎龄呈负相关[5]。足月儿多数在生后1周内发病，但具体原因尚不清楚，推测足月儿的肠道发育已经成熟，因此开奶时间较早，而开奶时间与足月儿NEC发病时间呈正相关[7]。本研究进一步提示对于足月儿，胎龄越大者，发病时间越早。具有NEC发病高危因素的足月儿，深入研究其开奶的时机尤为必要。

表2 影响NEC预后不良的单因素分析

表3 早发与晚发NEC患儿预后不良的单因素分析[n(%)]

本研究中，早发型组NECⅢ期比例较晚发型组高，相当部分患儿由于病情更严重、进展更迅速而发生不良预后，故总体而言早发型组住院时间短于晚发型组。故很有必要进一步分析其病死率及相关影响因素，为临床采取针对性诊疗措施提供依据。

本研究发现足月儿NEC早发型组病死率与晚发型组差异无统计学意义。而Short等[6]的研究提示晚发组高于早发型组（11%对36%）。PubMed文献检索仅4篇文献比较了早发与晚发NEC病死率相关因素[6,13,14,15]，而仅Short等[6]集中分析足月儿，其他3篇研究对象为早产儿或混合人群，故难以在更大范围内对比分析其他研究结果。本研究结论与Short等[6]报告的结果存在明显差异，考虑原因为，一方面，Short等[6]的研究样本量仅39例，死亡7例（早发组3例，晚发组4例），而本研究样本量是其7倍，在一定程度上可能更能反映足月儿NEC病死率分布特征；另一方面，大量研究表明NECⅢ期是导致患儿预后不良的重要原因[7,16,17]，手术治疗是降低Ⅲ期NEC患儿病死率的关键措施，而本研究中早发型组与晚发型组NECⅢ期手术治疗率并无统计学差异。

研究表明，导致足月儿NEC预后不良的危险因素包括败血症、呼吸衰竭、需要机械通气、NEC Ⅲ期、肠道穿孔、腹膜炎及肾衰竭[7,8,16-19]。本研究发现NEC后并发呼吸衰竭、腹膜炎、肾功能损伤是导致预后不良的独立危险因素，这与现有研究结论相似。进一步比较导致早发与晚发NEC预后不良的危险因素，发现导致早发组为肾功能损伤、腹膜炎，而晚发NEC为腹膜炎及呼吸衰竭。这种差异的原因尚不清楚，结合本研究中早发型组NEC发病日龄中位数为生后2d，这部分患儿本身存在生理性体质量下降，同时起病早、病情重，进食困难，容易出现血液浓缩，尿量减少而出现肾功能损伤，且留存给临床医师采取有效干预的时间窗极为有限，导致其病死率增加；而晚发型组发病日龄中位数为生后14天，留存有效干预的时间窗远较早发型组长，不易出现肾衰竭。Short等[6]发现，晚发型NEC合并复杂先天性心脏病（如肺动脉闭锁、单心室等）或脐动脉置管者将增加其病死率。本研究中无此类复杂先天性心脏病及脐动脉置管者，仅有常见类型先天性心脏病，两组比较差异无统计学意义，提示此类心脏病并不影响足月NEC患儿预后。

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Clinical comparison between early-onset and late-onset necrotizing enterocolitis in full-term infants

LI Qiuyu, AN Yao, LIU Li, RAN Yalin, LI Luquan
(Department of Neonatal Diagnosis and Treatment Center, Children's Hospital of Chongqing Medical University, Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorder, China International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical Disorder, Chongqing Key Laboratory of Pediatrics, Chongqing 400014, China)

ObjectiveTo explore the relevant factors that impacted the morbidity and prognosis of early-onset and late-onset necrotizing enterocolitis (NEC) in full-term infants.MethodsA total of 253 full-term infants with NEC hospitalized during 1996 to 2015 were retrospectively analyzed. They were divided into early onset group (onset within one week of birth, n=150) and late onset group (onset after one week of birth, n=103) according to their onset time. The perinatal conditions, co-conditions and complications between two groups were compared.ResultsThe average gestational age of the early onset group was older than that of late onset group (39.2±1.2 vs. 38.8±1.1), and the morbidity of NEC III stage (27.3% vs.12.6%) and peritonitis (20.7% vs.8.7%) were higher in early onset group than those in late onset group. The differences were statistically significant (P all＞0.05). In the early onset group, the proportion of deceased infants with NEC III stage, peritonitis, septicemia, respiratory failure, renal dysfunction, shock, and multi-organ functional disturbance in infants died finally were higher than those survived. In the late onset group, the proportion of infants with NEC III stage, peritonitis, septicemia, respiratory failure, renal dysfunction, and shock in infants died finally were higher than survived infants. The differences were statistically significant (P all＞0.05). Logistic regression analysis showed that the risk factors of poor prognosis in early onset group were peritonitis (OR=17.49, 95% CI: 5.89-51.93, P＜0.001) and renal dysfunction (OR=10.33, 95% CI: 2.7-154.17, P=0.003), while those in late onset group were peritonitis (OR=20.58, 95% CI: 3.62-116.85, P=0.001) and respiratory failure (OR=12.03, 95% CI: 1.33-109.14, P=0.027).ConclusionsThe condition of early-onset NEC was more severe than that in late-onset NEC in full-term infants. In addition, in full-term infants, peritonitis and renal dysfunction were risk factors of poor prognosis in early-onset NEC, and peritonitis and respiratory failure were risk factors of poor prognosis in late-onset NEC.

necrotizing enterocolitis; full-term infants; mortality

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.03.001

2016-06-27）

（本文编辑：梁 华）

重庆市渝中区科委科研基金项目（No.20140103）；重庆市大渡口区第二批科技计划项目(No. dstc2014fw-A006)

李禄全 电子信箱：liluquan123@163.com