血管生成素样蛋白2在下肢动脉粥样硬化闭塞症血浆中的变化及其意义

梁 越，聂 皓，任华亮，李方达，田 翠，李汇华，郑月宏

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院血管外科，北京 1007302 内蒙古自治区人民医院血管外科，内蒙古 0100173首都医科大学 附属北京朝阳医院血管外科，北京 1000204首都医科大学生理学与病理生理学系，北京 1000695大连医科大学 附属第一医院 心血管病研究所心内科，辽宁大连 1160116大连医科大学 公共卫生学院慢性非传染性疾病预防控制中心，辽宁大连 116044



·论 著·

血管生成素样蛋白2在下肢动脉粥样硬化闭塞症血浆中的变化及其意义

梁 越1，2，聂 皓1，任华亮3，李方达1，田 翠4，李汇华5，6，郑月宏1

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院血管外科，北京 1007302内蒙古自治区人民医院血管外科，内蒙古 0100173首都医科大学 附属北京朝阳医院血管外科，北京 1000204首都医科大学生理学与病理生理学系，北京 1000695大连医科大学 附属第一医院 心血管病研究所心内科，辽宁大连 1160116大连医科大学 公共卫生学院慢性非传染性疾病预防控制中心，辽宁大连 116044

目的 探讨血管生成素样蛋白2(Angptl2)在下肢动脉粥样硬化闭塞症患者血浆中的水平，以及其在下肢动脉粥样硬化闭塞症不同阶段的变化及其意义。方法 分析75例下肢动脉粥样硬化闭塞症患者(病例组)及65例健康体检者(对照组)血浆Angptl2水平。常规检测血生化指标及超敏C反应蛋白，采用酶联免疫分析法测定血浆Angptl2、脂联素水平。结果 下肢动脉粥样硬化闭塞症患者血浆Angptl2水平较健康对照显著升高[(13.55±9.17) μg/L比(9.04±4.79) μg/L，P=0.010]。糖尿病人群中，下肢动脉粥样硬化闭塞症患者的血浆Angptl2水平(18.67±9.84) μg/L较对照组(13.01±3.47) μg/L升高(P=0.021)。在重症下肢缺血组Angptl2水平较间歇性跛行组更高[(17.01±10.20)μg/L比(10.53±6.97) μg/L，P=0.003]。Angptl2>13.67 μg/L诊断效果最好，敏感性为60.34%，特异性为81.25%。在病例组中，血浆Angptl2水平与踝-肱指数呈负相关(斯皮尔曼相关系数=-0.244，P=0.035)。结论 下肢动脉粥样硬化闭塞症患者的血浆Angptl2水平升高。当疾病进展为重症下肢缺血时，Angptl2水平的升高更为明显，可以作为判断疾病进展程度的潜在生物学标志物。

下肢动脉粥样硬化闭塞症；血管生成素样蛋白2；间歇性跛行；重症下肢缺血；诊断；临床意义

ActaAcadMedSin，2017,39(2)：188-195

下肢动脉粥样硬化闭塞症是指累及下肢动脉的粥样硬化狭窄和闭塞性疾病。糖尿病、吸烟和高龄都是下肢动脉粥样硬化闭塞症发病的危险因素[1]。下肢动脉粥样硬化闭塞症常引起间歇性跛行、溃疡、坏疽甚至截肢，是引起足趾溃疡和截肢的主要原因[2]。其按照临床表现可以分为间歇性跛行和重症下肢缺血。相较于间歇性跛行，重症下肢缺血是下肢动脉粥样硬化闭塞症更严重的表现，且与更高的心血管相关死亡率相关[3]。除此之外，下肢动脉粥样硬化闭塞症作为系统性动脉粥样硬化的表现之一，可以作为心血管或者脑血管事件的一个独立预测因素[4]。因此，下肢动脉粥样硬化闭塞症的早期诊断和危险因素控制尤为重要。血管生成素样蛋白(angiopoietin-like proteins，Angptl)是一个结构与血管生成素相似的家族[5]。与血管生成素一样，部分Angptl可以促进血管新生[6]。Angptl2主要是由内脏脂肪组织、内皮细胞和巨噬细胞分泌的一种糖蛋白，并可以在循环系统中稳定表达[7- 10]。在肥胖和代谢相关疾病中，Angptl2表达增加，并且可以促进血管炎症和动脉粥样硬化形成[7- 9]。而且，外源性的Angptl2可以加速动脉粥样硬化斑块的形成[8]。与此相反，Angptl2敲除小鼠则可以通过抑制巨噬细胞和炎症细胞对血管壁的浸润抑制动脉粥样硬化的进展[7，9]。有研究显示急性冠脉综合症患者的血浆Angptl2水平升高，且其升高的水平与急性冠脉综合征的发病相关[11]。此外，也有研究显示Angptl2在心脏衰竭患者中升高且Angptl2可能与代谢紊乱和炎症相关[12]。Jung等[13]研究显示糖尿病患者中血浆Angptl2升高，并且升高的程度和颈动脉动脉粥样硬化的程度呈正相关。本研究检测下肢动脉粥样硬化闭塞症患者血浆中Angptl2的水平，并探讨血浆Angptl2与下肢动脉粥样硬化闭塞症不同阶段之间的关系。

对象和方法

对象 选取2013年5月至2014年2月北京协和医院血管外科收治的下肢动脉粥样硬化闭塞症患者75例为病例组(下肢动脉粥样硬化闭塞症组)。所有患者检测双侧踝-肱指数(ankle brachial index，ABI)，ABI<0.9定义为下肢动脉粥样硬化闭塞症。急性冠脉综合征、急性脑血管事件、心脏衰竭、1型糖尿病等患者被排除。患者按照疾病的严重程度分为间歇性跛行组(方丹分期Ⅱ期)和重症下肢缺血组(方丹分期Ⅲ～Ⅳ期)。另选取同期北京协和医院体检中心健康体检者65例为对照组。本研究获得北京协和医院伦理委员会批准，所有患者均同意本研究使用其相关标本及临床数据。

方法 所有人员均记录基本资料，包括年龄、性别、身高、体质量、清晨基础血压、既往病史、吸烟史及饮酒量等并计算体质量指数。所有人员晨起空腹状态，抽取3 ml静脉血，立即1000×g离心10 min，血浆放在-80℃冰箱保存备用。目前吸烟或者5年内戒烟考虑为吸烟者。高血压定义为有高血压病史、接受降压治疗，或者收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或者舒张压≥90 mmHg[14]。糖尿病定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L，或者接受降糖治疗[15]。

实验室检查 血浆Angptl2和脂联素均采用酶联免疫吸附法测定，其中Angptl2、脂联素试剂盒均购自武汉华美生物工程有限公司。同时，常规测定患者血液多项指标包括快速血糖、糖化血红蛋白、肌酐、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、超敏C反应蛋白(hypersensitive C reactive protein，hsCRP)。

统计学处理 采用SPSS 16.0软件进行分析。连续数据如为正态分布则以均数±标准差表示，如为非正态分布采用均数±四分位间距表示。计量资料则以总数(百分比)表述。计量资料两组间正态分布资料采用t检验，计数资料应用χ2检验，如为非正态分布资料采用非参数检验。对Angptl2与临床指标之间的相关性采用斯皮尔曼相关性分析。对于Angptl2的诊断性能使用受试者工作特征曲线分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一般资料 共招募病例组75例，对照组65例。其中对照组男性39例、女性26例，平均年龄(64.09±11.66)岁。病例组男性63例、女性12例，平均年龄(64.32±11.65)岁。两组性别差异有统计学意义(P=0.002)，吸烟及饮酒史无差异。病例组体质量指数为(24.42±3.28) kg/m2，与对照组比较，差异无统计学意义(P=0.280)。病例组和对照组的高血压、糖尿病及高脂血症的患病率差异无统计学意义。病例组收缩压显著高于对照组[(131.2±17.33) mmHg比(125.9±12.38) mmHg，P=0.040]。总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白差异无统计学意义，病例组的高密度脂蛋白明显低于对照组(P=0.030)。对照组的hsCRP水平显著低于病例组(P<0.0001)。病例组的ABI为0.67±0.11，显著低于对照组的1.13±0.08(P<0.0001)(表1)。对下肢动脉粥样硬化闭塞症患者进行疾病严重程度分级显示，间歇性跛行组和重症下肢缺血组性别、年龄、身高、体质量指数、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、高脂血症差异无统计学意义，血压和脂质代谢差异也无统计学意义。重症下肢缺血组的hsCRP明显高于间歇性跛行组(P=0.0008)，但ABI明显低于间歇性跛行组(P<0.0001)(表2)。

血浆Angptl2水平 病例组的Angptl2水平显著高于对照组[(13.55±9.17) μg/L比(9.04±4.79) μg/L，P=0.010](表1)。进一步将患者按照是否患有糖尿病进行分层分析显示，在非糖尿病人群中，下肢动脉粥样硬化闭塞症患者的血浆Angptl2水平较对照组升高[(10.84±7.56)μg/L比(7.39±4.31)μg/L，P=0.039]；在糖尿病人群中也得出同样的结果(表3)。重症下肢缺血组Angptl2的水平为(17.01±10.20) μg/L，较间歇性跛行组(10.53±6.97)μg/L升高(P=0.003)(表2)。

Angptl2的受试者工作特征曲线 Angptl2的受试者工作特征曲线曲线下面积为0.721(95%可信区间为0.628～0.815，P<0.0001)。Angptl2>13.67 μg/L诊断效果最好，敏感性为60.34%，特异性为81.25%(图1)。

血浆Angptl2与ABI的相关性 对下肢动脉粥样硬化闭塞症组血浆Angptl2与下肢动脉硬化闭塞症的诊断指标ABI进行相关性分析显示，血浆Angptl2水平与ABI呈负相关(斯皮尔曼相关系数=-0.244，P=0.035)(图2)。

表 1 对照组和ASO组的一般资料

1 mmHg=0.133 kPa；ASO：下肢动脉粥样硬化闭塞症；BMI：体质量指数；FBG：空腹血糖；SBP：收缩压；DBP：舒张压；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白-胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-胆固醇；hsCRP：超敏C反应蛋白；ADP：脂联素；Angptl2：血管生成素样蛋白2；ABI：踝-肱指数

ASO：arteriosclerotic occlusion；BMI：body mass index；FBG：free blood glucose；SBP：systolic blood pressure；DBP：diastolic blood pressure；TC：total cholesterol；TG：triglyceride；HDL-C：high-density lipoprotein cholesterol；LDL-C：low-density lipoprotein cholesterol；hsCRP：hypersensitive C reactive protein；ADP：adiponectin；Angptl2：angiopoietin-like protein 2；ABI：ankle brachial index

图 1 血浆Angptl2在ASO中的受试者工作特征曲线

Fig 1 Receiver operating characteristic curve of plasma Angptl2 levels for the identification of patients with ASO

r=-0.244，P=0.035

图 2 ASO组血浆Angptl2与ABI之间的关系

Fig 2 Relationship between serum Angptl2 level and ABI in ASO group

表 2 IC组和CLI组的一般资料

IC：间歇性跛行；CLI：重症下肢缺血

IC：intermittent claudication；CLI：critical limb ischemia

讨 论

本研究显示下肢动脉粥样硬化患者的血浆Angptl2水平升高，且随着疾病进展到更为严重的阶段，Angptl2的升高更为明显，表明Angptl2的升高可能与疾病的持续进展有关。Angptl2作为与血管生成素高度同源的分泌性蛋白，参与很多病理过程。有证据显示Angptl2参与代谢综合征、癌症、风湿性关节炎等急性和慢性炎症疾病[10，16- 17]。缺氧可以刺激Angptl2表达，而且Angptl2可以诱导血管新生和内皮细胞迁移[18- 19]。近年来，Angptl2在动脉粥样硬化疾病中的作用引起了人们的关注。Farhat等[20]研究显示，严重冠心病同时吸烟的患者与非吸烟患者相比，其动脉内皮细胞的Angptl2 mRNA表达量升高了4倍。动物实验也证实了外源性Angptl2能刺激血管内皮表达促炎细胞因子和黏附分子，从而加速动脉粥样硬化的进展[8]。此外，冠心病患者的血浆Angptl2水平较正常人明显升高，且与冠心病的严重程度相关[11]。血浆Angptl2的升高还与颈动脉的内-中膜厚度和动脉粥样斑块呈正相关[9，13]。本研究显示下肢动脉粥样硬化闭塞症患者的血浆Angptl2升高并与ABI呈负相关，且Angptl2升高的程度反应疾病的严重程度。

作为一个脂肪因子，Angptl2和糖尿病发病相关。Okada等[10]研究显示，在人和小鼠中，血浆Angptl2的水平升高且与胰岛素抵抗水平和体质量指数相关，具体的机制是Angptl2通过整合素途径激活内皮细胞的炎症反应并增加巨噬细胞的趋化性从而促进脂肪组织的局部炎症反应以及系统性的胰岛素抵抗。Doi等[21]研究显示，在日本人中，血浆Angptl2的水平升高与2型糖尿病的发病密切相关，是一个独立的危险因素，相较于最低浓度的Angptl2人群，高浓度Angptl2人群的2型糖尿病发病相对危险度为1.80(95%可信区间为1.14～2.85，P=0.01)。随后的研究也显示，在糖尿病及其并发症中，血浆Angptl2也升高[13，22]。这提示Angptl2可以作为反应糖尿病发病风险及疾病程度的一个潜在标志。

表 3 对照组和ASO组按照是否患糖尿病进行分层后的一般资料

T2DM-：未患2型糖尿病；T2DM+：患2型糖尿病；与对照/T2DM-组相比，a1P=0.012，a2P=0.007，a3P<0.0001，a4P=0.013，a5P=0.032，a6P=0.045，a7P<0.0001，a8P=0.040，a9P=0.006，a10P=0.011，a11P=0.034，a12P<0.0001，a13P=0.041，a14P<0.0001，a15P<0.0001，a16P<0.0001；与对照/T2DM+组相比，b1P<0.0001，b2P=0.008，b3P=0.048，b4P=0.009，b5P<0.0001，b6P=0.021，b7P<0.0001；与ASO/T2DM-组相比，c1P=0.032，c2P<0.0001，c3P=0.001

T2DM-：non-type 2 diabetes mellitus；T2DM+：type 2 diabetes mellitus；a1P=0.012，a2P=0.007，a3P<0.0001，a4P=0.013，a5P=0.032，a6P=0.045，a7P<0.0001，a8P=0.040，a9P=0.006，a10P=0.011，a11P=0.034，a12P<0.0001，a13P=0.041，a14P<0.0001，a15P<0.0001，a16P<0.0001 compared with control/T2DM-group；b1P<0.0001，b2P=0.008，b3P=0.048，b4P=0.009，b5P<0.0001，b6P=0.021，b7P<0.0001 compared with control/T2DM+group；c1P=0.032，c2P<0.0001，c3P=0.001 compared with ASO/T2DM-group

糖尿病是影响人类寿命的一类疾病，并且是冠心病等心血管疾病发展的一个重要危险因素。糖尿病也是下肢动脉粥样硬化闭塞症的一个重要危险因素，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者合并下肢动脉粥样硬化闭塞症的结局更差[23]。这可能是Angptl2参与下肢动脉粥样硬化闭塞症发病和进展的另外一个途径。因此，Angptl2作为同时参与动脉粥样硬化和糖尿病发病的一个重要脂肪因子，其与下肢动脉粥样硬化闭塞症的发病密切相关，表明Angptl2可能不仅仅是下肢动脉粥样硬化疾病发病过程中的一个产物。因此，血浆Angptl2水平可以作为检测下肢动脉粥样硬化闭塞症发病的有效指标。

Angptl2作为一种促炎症因子，与下肢动脉粥样硬化闭塞症的严重程度相关。通过比较间歇性跛行组和重症下肢缺血组，发现两组血脂水平、血糖水平等差异无统计学意义，但ABI、hsCRP和Angptl2差异有统计学意义。ABI作为反映下肢缺血严重程度的指标，表明重症下肢缺血组患者的疾病严重程度明显超过间歇性跛行组。hsCRP作为一个下游炎症因子，提示重症下肢缺血组患者可能存在更严重的炎症反应，但是由于hsCRP受多种因素如感染、手术、创伤等影响，其在心血管疾病尤其是动脉粥样硬化疾病中的特异性不足。相比之下，Angptl2直接参与动脉粥样硬化的发病，其作为动脉粥样硬化疾病的潜在血清学标志物有一定的研究和应用价值。研究发现患严重冠心病的吸烟患者与非吸烟患者相比，血管内皮细胞的Angptl2表达量更高，提示吸烟和Angptl2相关[20]。此外，研究显示Angptl2水平升高和糖尿病发病以及糖尿病肾病的严重程度相关，也表明Angptl2水平升高可能提示更严重的疾病状态[24]。本研究显示随着Angptl2的升高，下肢动脉粥样硬化闭塞症更为严重，相应的患者结局也可能更差。这可能是因为Angptl2与吸烟、糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病肾病等多种心血管疾病危险因素相关。因此，Angptl2可以做为临床诊断、随访中的一个有用指标。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究是横断面研究，在说明Angptl2与下肢动脉粥样硬化闭塞症发病的因果关系上意义有限。其次，Angptl2作为一种脂肪因子和促炎因子，参与血管新生、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化等多种病理生理过程，Angptl2并不是动脉粥样硬化疾病的特异性指标，其作为一个血清学标志物在动脉粥样硬化疾病如冠心病、下肢动脉硬化闭塞症、颈动脉狭窄等需要更深入和广泛的研究来验证。最后，由于本研究是基于中国人群，其结果可能不适用于其他种族人群。

综上，血浆Angptl2在下肢动脉粥样硬化闭塞症患者中升高。尤其是随着疾病程度的加重，Angptl2升高更为明显。将来还需要更大样本和前瞻性的研究来验证Angptl2和下肢动脉粥样硬化闭塞症之间的因果关系。

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Change of Serum Angiopoietin-like Protein 2 and Its Significance in Patients with Arteriosclerotic Occlusion

LIANG Yue1，2，NIE Hao1，REN Hualiang3，LI Fangda1，TIAN Cui4，LI Huihua5，6，ZHENG Yuehong1

1Department of Vascular Surgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China2Department of Vascular Surgery，Inner Mongolia People’s Hospital，Inner Mongolia 010017，China3Department of Vascular Surgery，Chaoyang Hospital of Beijing Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100020，China4Department of Physiology and Physiopathology，Capital Medical University，Beijing 100069，China5Department of Cardiology，Institute of Cardiovascular Diseases，First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian,Liaoning 116011，China6Center for Prevention and Control of Non-communicable Chronic Diseases，School of Public Health， Dalian Medical University，Dalian,Liaoning 116044，China

Corresponding author：ZHENG Yuehong Tel：010- 69152502，E-mail：yuehongzheng@yahoo.com

Objective To investigated the changes of angiopoietin-like protein 2(Angptl2) in patients with arteriosclerotic occlusion (ASO). Methods A total of 140 subjects including 75 ASO patients (ASO group) and 65 healthy subjects (control group) were enrolled in this study. Angptl2 and adiponectin were evaluated by using enzyme-linked immunosorbent assay. Biochemical data and high sensitive C reactive protein were measured and recorded as well. Results Compared to the control group，the ASO group presented with significantly higher level of plasma Angptl2 [(13.55±9.17) μg/Lvs. (9.04±4.79) μg/L，P=0.010]. Plasma Angptl2 level of critical limb ischemia subjects was significantly higher than that of intermittent claudication subjects [(17.01±10.20)μg/Lvs. (10.53±6.97) μg/L，P=0.003]. The best diagnostic cutoff value of Angptl2 was 13.67 μg/L，with a sensitivity of 60.34% and a specificity of 81.25%. In addition，type 2 diabetes mellitus patients with ASO exhibited significantly higher serum Angptl2 levels [(18.67±9.84)μg/L] than those without ASO [(13.01±3.47) μg/L] (P=0.021). In ASO group，serum Angptl2 levels were negatively correlated with ankle brachial index (r=-0.244，P=0.035). Conclusions The plasma level of Angptl2 increases in ASO patients. Its level is remarkably increased when the disease progressions to critical limb ischemia. Angptl2 can be a potential biological marker of disease progression.

arteriosclerotic occlusion；angiopoietin-like protein 2；intermittent claudication；critical limb ischemia；diagnosis；clinical significance

国家自然科学基金(81270390)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (81270390)

郑月宏 电话：010- 69152502，电子邮件：yuehongzheng@yahoo.com

R654.4

A

1000- 503X(2017)02- 0188- 08

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.02.005

2016- 03- 04)