人类念珠菌感染的基因易感性

阚思玥 李筱芳,2 刘维达,2

(1.中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所，南京 210042；2.江苏省皮肤病与性病分子生物学重点实验室，南京 210042)

·综述·

人类念珠菌感染的基因易感性

阚思玥1李筱芳1,2刘维达1,2

(1.中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所，南京 210042；2.江苏省皮肤病与性病分子生物学重点实验室，南京 210042)

念珠菌是引起严重黏膜感染和系统性感染的重要真菌，但不是所有个体都有感染念珠菌的风险。随着人类基因组计划的完成以及分子遗传技术的发展，人们开始从基因角度研究真菌感染的易感性。研究发现一些原发性免疫缺陷如STAT1、STAT3或CARD9缺陷与严重的念珠菌感染有关；此外，部分与免疫相关的基因多态性与念珠菌感染 (如复发性外阴阴道念珠菌病和念珠菌血症等疾病)的易感性相关。念珠菌易感基因的发现可以更好地了解疾病的发病机制，同时为临床诊治念珠菌感染提供新的检测指标和治疗靶标。

念珠菌感染；基因易感性；原发性免疫缺陷病；基因多态性

1 念珠菌感染概述

念珠菌是一种双相性真菌，定植在约30%～70%健康个体的皮肤、黏膜和胃肠道[1]。念珠菌尤其是白念珠菌在正常宿主条件下是不致病的，但是当宿主防御受损时它能引起严重的黏膜或系统性感染。近年来越来越多的研究开始关注念珠菌感染与基因易感性的关系，对念珠菌相关感染的免疫和遗传学研究有助于阐明其发病机制，提供新的治疗策略。

2 原发性免疫缺陷病与念珠菌感染的易感性

原发性免疫缺陷病 (Primary Immunodeficiency diseases，PIDs)是因基因突变、缺失等导致的免疫缺陷病，其中由于一个基因、酶或蛋白质等缺陷或结构异常所致的为单基因遗传病 (monogenetic disorders)。一些原发性免疫缺陷病已被发现与念珠菌感染的易感性增加有关。在两大主要免疫缺陷病高IgE综合症 (hyper IgE syndrome，HIES)和慢性皮肤黏膜念珠菌病 (chronic mucocutaneous candidiasis，CMC)的患者中，IL-17严重缺乏的发现提示在黏膜念珠菌感染的宿主防御中Th17反应具有重要的作用[2]。

CMC是一种与念珠菌感染有重要关系的原发性免疫缺陷病，其免疫缺陷相对多样化，常染色体隐性和显性遗传均有报道。研究发现STAT1 (信号转导和转录活化因子1)的CC结构域 (coiled-coil domain)突变增强STAT1的信号，减弱STAT3和STAT4的信号，导致IL-12受体和IL-23受体下游信号缺失，从而导致抗真菌宿主防御中重要的细胞因子如IFN-γ,IL-17 和IL-22产生的减少[3]。这个突变被证实是常染色体显性遗传CMC (AD-CMC)的主要原因[4]。除了STAT1突变，Puel等[5]发现部分CMC患者存在IL-17RA或IL-17F的突变。此外，常染色体隐性遗传自身免疫性多内分泌病变-念珠菌病-外胚层营养不良综合征 (autoimmune-polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy，APECED)的患者不仅患有CMC，而且有自身免疫的异常[6]；CMC是常染色体隐性APECED (AR APECED)患者的早期表现之一[6]。AR APECED因自身免疫调节因子 (AIRE)突变引起T细胞耐受性受损，从而产生与抗真菌有关的重要细胞因子如IL-17E、IL-17F和IL-22的中和抗体[7]。

另一个与念珠菌感染有关的原发性免疫缺陷病是HIES。HIES的特点是高血清IgE水平、湿疹、白念珠菌复发性黏膜感染以及皮肤和肺部金黄色葡萄球菌感染[8]。HIES与很多突变有关，一些突变发生在IL-23受体下游的STAT3，从而引起IL-17的缺乏[8-9]。其他与HIES有关的基因突变包括参与Th17分化的DOCK8和IL-12受体下游的TYK2，同时这些基因突变的患者也易合并CMC[8，10]。

单基因遗传病导致念珠菌感染的概况见表1[11-12]。

表1 单基因遗传病与念珠菌感染易感性的关系

3 常见基因变异和念珠菌感染的易感性

近年来越来越多的证据表明免疫系统基因变异导致促炎和抗炎反应的失衡可使宿主对真菌易感，这些基因变异，也被称为单核苷酸多态性 (single-nucleotide polymorphisms，SNPs)。单核苷酸多态性是指染色体基因组水平上单个核苷酸变异引起的DNA序列多态性，其等位基因在群体中的频率不少于1%。研究发现一些模式识别受体 (Pattern Recognition Receptors，PRRs)和细胞因子的基因多态性与念珠菌感染的风险有关。

3.1 PRRs基因多态性与念珠菌感染的易感性

尽管在侵入性念珠菌病的小鼠模型中并未发现Toll样受体1 (Toll-like receptor 1，TLR1)的重要作用，但一些流行病学研究已经发现了TLR基因多态性与人类播散性念珠菌病的易感性有关[13]。一项研究揭示TLR1的3个SNPs (R80T、S248N和1602S)在白种人中与念珠菌血症易感性有显著关系[14]，可能与低水平的IL-8和IFN-γ相关[15]。另一项研究发现TLR2的SNP (R753Q)致低水平的IFN-γ和IL-8，从而增加了念珠菌血症的风险[16]。此外，TLR4的两个SNPs (D299G和Y399I)可引起IL-10产生的增加，被认为是念珠菌血症的危险因素[17]，但未在大样本研究中被证实。Nahum等[18]发现TLR3的SNP (L412F)增加CMC的风险，系低水平的IFN-γ所致。

Dectin-1是一类对真菌β-葡聚糖有特异结合作用的C型凝集素，对真菌感染的固有免疫反应有重要作用。Dectin-1中的一个SNP (Y238X)可以使 Dectin-1终止密码子提前出现。在一项研究中，在免疫功能不全患者中Dectin-1 Y238X与念珠菌属口腔及胃肠道定植的风险增加有关[15]。然而在另一项研究中Dectin-1的SNP (Y238X)并没有发现与念珠菌感染的易感性有关[19]。

甘露糖结合凝集素 (mannose binding lectin，MBL)在抗真菌宿主防御中有重要的激活和促吞噬作用，目前多项研究证实在患有念珠菌血症、腹部感染及复发性外阴阴道念珠菌病 (recurrent vulvovaginal candidiasis,RVVC)的患者中存在MBL的基因多态性而致较低的MBL血清水平[20]。

3.2 细胞因子基因多态性与念珠菌感染的易感性

一些细胞因子和衔接分子的基因变异与念珠菌感染增加的风险有关。Choi等[21]的研究提示IL-4的3个SNPs (-1089T/G、-589C/T和-33C/T)与慢性播散性念珠菌病 (chronic disseminated candidiasis)有关；此外，-589T/C SNP也被证明增加患RVVC的风险[22]。Johnson等[23]发现IL-10的SNP (-1082A/G)和IL-12B的SNP (274INS/DEL)与持续性念珠菌血症 (persisting candidemia)有关。编码β-防御素1的DEFB1中的SNP (-44C/G)与念珠菌的带菌率 (Candidacarriage)增加有关，其具体机制尚不明确[24]。此外，一项研究发现患CMC和RVVC风险的增加与炎症小体成分NLPR3基因的一个长多态性有关，NLPR3可以调节IL-1β的产生[23]。Nahum等[25]发现参与B细胞和T细胞受体信号的衔接分子PTPN22的SNP (R620W)与CMC增加的风险有关。

与念珠菌感染有关的常见基因多态性概述见表2[11-12]。

表2 常见基因变异

4 小 结

目前的研究发现一些原发性免疫缺陷病和基因多态性与念珠菌感染的易感性相关 (见表1～2)，但这些原发性免疫缺陷病和基因的多态性对念珠菌感染是否具有特异性还需要进一步研究。此外，念珠菌感染是多因素共同作用的结果，原发性免疫缺陷病和基因多态性与念珠菌感染无必然的因果关系。目前由于样本量较小、基础疾病不同、研究对象的人种地域差异等因素使得既往的一些研究结果并不完全一致。因此在今后的研究中，需扩大样本量，选择同一地域的研究对象，研究相同的基因突变、缺失或SNP在不同的原发性免疫缺陷病或其他基础疾病中与念珠菌感染的相关性，以及研究不同的基因突变、缺失或SNP在相同的原发性免疫缺陷病或其他基础疾病中与念珠菌感染的相关性。随着新技术的发展如下一代测序技术，更多罕见的等位基因有可能被发现，这将进一步指导我们在临床中对念珠菌感染的早期诊断和早期治疗。

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[本文编辑] 施 慧

Human genetic susceptibility toCandidainfections

KAN Si-yue1,LI Xiao-fang1,2,LIU Wei-da1,2

(1.InstituteofDermatology,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Nanjing210042,China;2.JiangsuKeyLaboratoryofMolecularBiologyforSkinDiseasesandSTIs,Nanjing210042,Jiangsu,People’sRepublicofChina)

Candidaspp.are medically important fungi causing severe mucosal and systemic infections,however,not all individuals are at risk to developCandidainfections.With the completion of the human genome project and the development of molecular genetic technology,the genentic susceptibility toCandidainfections has attracted the attention of more and more researchers.Severe fungal infections are associated with monogenic primary immunodeficiencies such as defects in STAT1,STAT3 or CARD9.Furthermore,some polymorphisms in genes of the immune system have also been associated with fungal infections such as recurrent vulvovaginal candidiasis and candidemia.The discovery of the genetic susceptibility toCandidainfections can lead to a better understanding of the pathogenesis of the disease,as well as the development of novel detection index and therapeutic target.

Candidainfections；genetic susceptibility；primary immunodeficiency diseases；gene polymorphisms

120-123]

国家自然科学基金 (81573059)

阚思玥，女 (汉族)，硕士研究生在读.E-mail:1158321903@qq.com

李筱芳,E-mail:lxf3568@163.com

R 519.3

A

1673-3827(2017)12-0120-04

2016-11-11