额颞叶梗死患者血浆中SS和Ach在VD发病中的作用

高 娟，齐金喜，刘顺达，刘志梅，张 华

·临床研究·

额颞叶梗死患者血浆中SS和Ach在VD发病中的作用

高 娟1，齐金喜2，刘顺达1，刘志梅2，张 华1

目的 探讨脑不同部位梗死后血管性痴呆(VD)患者血浆生长抑素(SS)和乙酰胆碱(Ach)含量差异及其与痴呆程度的关系。方法 选择VD患者43例为观察组，脑梗死而非痴呆的患者37例为对照组。采用放射免疫法测量血浆中SS和Ach的含量，用简易精神状态量表(MMSE)评定其认知功能,比较2组患者入院后第2天血浆SS和Ach的水平。结果 观察组血浆SS和Ach含量明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；额颞叶梗死患者血浆SS和Ach含量较其他部位梗死含量低，差异有统计学意义(P<0.05)；痴呆程度越重，血浆SS和Ach含量下降越明显，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 VD患者中脑不同部位梗死血浆SS和Ach含量不同，以额颞叶下降最为明显，且与痴呆程度呈负相关性，血浆中SS和Ach可能作为早期诊断VD的生物学指标之一。

血管性痴呆；额叶脑梗死；颞叶脑梗死；生长抑素；乙酰胆碱

血管性痴呆(VD)是指由一系列脑血管因素导致脑组织损害引起的以认知功能减退为特征的一组临床综合征。目前，VD的诊断标准有多项，但其敏感度和特异度均较低[1]。近年来，有关VD的一些生物学标记物不是取材不便就是价格昂贵[2]。动物实验和临床研究[3-4]发现，血浆中生长抑素(SS)和乙酰胆碱(Ach)水平在VD中有一定规律。本研究旨在检测VD患者及额、颞叶脑梗死患者血浆中SS和Ach的表达水平，探讨其分布规律，判断其能否作为VD早期诊断的生物学标记物之一，为早期诊断VD提供一定的参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象：选择2014年1月-2016年1月在宁夏人民医院神经内科住院治疗的梗死后VD患者43例，病程>3个月，排除发病前已有的认知功能障碍、焦虑抑郁症和头颅MRI提示的额极、颞极、海马萎缩者。根据简易精神状态量表(MMSE)及2011年中华医学会神经病学分会制定的《血管性痴呆的诊断标准》[5]，同期住院的脑梗死且无痴呆患者37例，诊断均符合全国第四届脑血管疾病学术会议制定的标准[6]。分为2组：①观察组43例，其中男性23例，女性20例；年龄56～84岁，平均(66±6.4)岁，受教育平均年限(4.6±2.1)年；颅脑MRI显示：病灶主要位于额叶者12例，颞叶11例，顶枕叶6例，基底节区9例，其他部位5例；轻度痴呆21例，中度痴呆14例，重度痴呆8例。②对照组37例，其中男性20例，女性17例；年龄52～76岁，平均(64±5.2)岁，受教育平均年限(4.1±2.6)年；颅脑MRI显示：病灶主要位于额叶7例，颞叶6例，枕顶叶6例，基底节区10例，其他部位8例。2组患者在性别、年龄等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 血浆SS和Ach测定及MMSE评分：抽取纳入患者入院后第2天空腹静脉血3 mL，采用放射免疫分析法测定血浆SS和Ach含量，试剂盒由北京方程生物科技有限公司提供，具体步骤按试剂盒说明书操作。对所有受试者均进行MMSE检查，最高得分为30分，评分根据受教育年限调整，以下为异常：文盲≤ 17 分，小学程度≤20分，中学程度(包括中专)≤22分，大学程度(包括大专)≤23 分。MMSE评分≥21分为轻度痴呆，10～20分为中度痴呆，≤9分为重度痴呆。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较：2组患者在性别、年龄、受教育年限等一般资料具有可比性，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组患者血浆中SS和Ach含量的比较：与对照组比较,观察组患者血浆中SS和Ach的含量显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者血浆中SS和Ach含量的比较±s)

2.3 2组患者血浆SS和Ach含量及MMSE评分结果

2.3.1 2组患者中不同部位梗死血浆中SS和Ach含量：不同部位脑梗死患者血浆SS和Ach含量不同，位于额叶、颞叶、基底节区患者的血浆SS和Ach含量低于顶枕叶和其他部位梗死者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 不同脑梗死部位血浆中SS和Ach含量比较±s)

注：*与顶枕叶和其他部位梗死比较，P<0.05。

2.3.2 观察组不同痴呆程度血浆SS和Ach的含量及MMSE评分：痴呆程度越重，血浆中SS和Ach含量越低，MMSE评分越少，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 不同痴呆程度血浆中SS和Ach 含量及MMSE评分比较

注：*与轻度比较，P<0.05；#与中度比较，P<0.05。

2.3.3 相同梗死部位不同认知功能SS和Ach的含量：相同部位梗死的不同认知功能中，痴呆患者比相应非痴呆患者血浆的SS和Ach的含量低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 相同梗死部位不同认知功能 血浆中SS和Ach含量比较

注：*与VD比较,P<0.05。

3 讨论

目前，卒中在我国的发病率逐年增加[7]；在过去30年间，我国[8]卒中后VD的发病率、患病率为0.8%和0.27/100人年。VD占所有类型痴呆发病总数的20%，仅次于阿尔茨海默病[9]。迄今为止，VD是唯一可防可治的认知障碍类型，早期治疗可以逆转。但是目前对VD的发病机制仍不十分清楚,所以明确其发病机制对早期干预VD的发生发展有着重要意义。VD发病可能与胆碱能传导通路受损、兴奋性氨基酸的毒性作用、炎性机制、一氧化氮毒性作用、神经肽参与的损伤级联反应、细胞凋亡及遗传机制等有关，其中神经肽参与的损伤级联反应越来越受到重视。

SS是一种环状神经肽，在大脑皮质、海马、基底核和下丘脑含量最高[10]，可以与细胞膜上的生长抑素受体结合，受体活化后信号通路传导，从而产生一系列的生物学效应，既参与神经内分泌平衡也与学习记忆有关。动物实验发现[11]，VD大鼠额颞叶皮层、海马、丘脑、纹状体内SS含量显著降低，而给大鼠的脑室内注射SS后其主动回避行为明显改善[12]。本研究结果发现，额颞叶和基底核梗死患者血浆中SS含量较其他部位梗死和正常人降低，且下降程度与认知功能障碍程度一致，差异有统计学意义，说明其参与了VD的发生发展。有研究表明，SS阳性神经突起和胆碱乙酰转移酶(ChAT)阳性的大型神经元之间形成丰富的神经突触，推测SS系统接受胆碱能系统的传入，参与中枢胆碱能系统对学习的调节[13]。SS在纹状体的胆碱能神经原活性调节中起到了神经调质作用，主要是通过与SS受体和位于胆碱能中间神经原树突N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和非NMDA谷氨酸受体结合,促进纹状体乙酰胆碱的释放[14]。张莉莉[3]等发现VD鼠中，SS和Ach同步性降低，这与本研究结果一致，其给予胆碱酯酶抑制剂干预后又同步回升，猜测SS可能通过Ach参与VD的发病。

Ach是迄今发现与学习记忆关系最为密切的一种神经递质，存在于胆碱能神经元囊泡中,Ach由胆碱在ChAT的催化下合成,一旦由囊泡中释放便被胆碱脂酶(AchE)迅速水解为胆碱和醋酸，ChAT和AchE共同维持着Ach的动态平衡。中枢胆碱能神经主要分布在缺氧缺血的易损区，如海马、纹状体和皮质等部位[15]。中枢胆碱能神经元的投射系统主要有2组，一组从内侧隔核与斜角带通过穹隆投射至海马结构和扣带回皮质；另一组从基底核外侧部通过外囊投射至大脑半球的额、顶、枕和颞叶。

短暂性缺血后再灌注最易引起人和动物海马CA1区神经损伤，几天后发生迟发性神经元死亡,其后果是被认为是血管性痴呆发生机制之一[16]。本研究结果表明，额颞叶皮质和基底核部位梗死后，血浆中Ach含量较其他部位梗死和正常人低，且下降程度与痴呆程度一致，这与不同部位脑梗死后脑脊液中Ach的变化规律一致[4]，这可能与Ach在中枢分布部位不同有关。有人认为[17]缺血缺氧时破坏了从基底核发出的通往皮质和杏仁核的胆碱能纤维；另有理论认为[18]低氧可能使葡萄糖氧化受阻，丙酮酸生成减少，造成的Ach合成原料乙酰辅酶A减少，缺氧还能够抑制三梭酸循环，在多种因素的共同作用下阻碍脑内Ach的合成从而影响学习记忆功能，最终发生痴呆。

VD的生化机制非常复杂，目前仍不十分清楚。本研究发现血浆中SS和Ach可反映VD的发生，检测这些指标可以作为早期诊断VD的生物学指标之一，具体机制还有待进一步深入研究探讨。

[1] 冯涛，王拥军.血管性痴呆国际诊断标准的解读和比较[J].中国卒中杂志，2009，4(1)：62-66.

[2] 冯涛，王拥军.血管性痴呆的生物学标记物研究进展[J].中国卒中杂志，2009，4(7)：601-606.

[3] 张莉莉，王景周，刘文生，等.血管性痴呆大鼠脑中生长抑素和乙酰胆碱含量的变化[J].第三军医大学学报，2004，26(8)：714-716.

[4] 黄伟强，李惠，邹立华，等.血管性痴呆患者乙酰胆碱血浆一氧化氮水平及血液流变学指标的研究[J].检验医学与临床，2015，14(25):2076-2077.

[5] 中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组写作组.血管性认知障碍诊治指南[J].中华神经科杂志，2011，44(2)：142-147.

[6] 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南[J].中华神经科杂志，2015，48(4)：246-257.

[7] 张润华，刘改芬，潘岳松，等.世界卒中流行趋势概况[J].中国卒中杂志，2014，9(9)：768-773.

[8] 曲艳吉，卓琳，王华丽，等.1980-2011年中国社区55岁及以上人群中血管性痴呆流行病学的Meta分析[J].中国卒中杂志，2013，8(7)：533-543.

[9] World Health Organization.Dementia：a public health priority[J].Perspect Public Health，2012，5(3)：123-125.

[10] Kim GH，Lee JH，Seo SW，et al.Hippocampal volume and shape in pure subcortical vascular dementia[J].Neurobiology of Aging，2015，36(1)：485-491.

[11] Zhiyong MI，Bhattacharya SD，Kim VM，et al.Osteopontin promotes CCL5-mesenchymal stromal cell-mediated breast cancer metastasis[J].Carcinogenesis，2011，32(4)：477-487.

[12] Das S，Ladell DS，Podgrabinska S，et al.Vascular endothelial growth factor Cinduces lymphangitic carcinomatosis，an extremely aggressive form of lung metastases[J].Cancer Research，2010，70(5)：1814-1824.

[13] GrouselleD，Winsky SommererR，David JP，et al.Lossofso-matostatin-likeimmunore activity in the frontal cortex of Alzheimer patients carrying the apolipoprote in epsilon 4allele[J].Neurosci Lett，1998，255(1)：21-24.

[14] Rakovska A，Kiss JP，Raichev P，et al.Somatostatin stimulates striatal acetylcholine release by glutamatergic receptors:an in vivo microdialysis study[J].Neurochem Int，2002，40(3)：269-275.

[15] 黄纯臣，李林听，韩翔，等.胆碱能通路损伤在血管性认知功能障碍中的作用[J].中华神经科杂志，2010，43(9)：612-616.

[16] 田金洲.血管性痴呆[M].北京:人民卫生出版社,2003:57，295.

[17] Bohnen NI，Muller ML，Kuwabara H，et al.Age-associated leukoaraiosis and cortical cholingergic deafferention[J].Neurology，2009，72(16)：1411-1416.

[18] Tucek S.Problems in the orgnization and control of acetylcholine synthesis in brain neurons [J].Prog BiophysMol Biol，1984，44(1)：41-46.

The role of plasma somatostatin and acetylcholine in vascular dementia among frontal lobe and temporal lobe′s infarction

GAOJuan1,QIJinxi2，LIUShunda1,LIUZhimei2,ZHANGHua1.

1.DepartmentofNeurology,NingxiaPeople’sHospital,Yinchuan750002,China;2.GraduateSchool，NingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750004,China

ZHANGHua,Email:404786283@qq.com

Objective To explore the change of plasma somatostatin and acetylcholine in vascular dementia among different infarction,especially in the frontal lobe and the temporal lobe,and to find the relationship between them.Methods Accoding to the diagnostic criteria for vascular dementia,43 patients were collected as the VD group.37 infarction patients without dementia were the control group.The radioimmunoassay to detect the somatostatin(SS)and acetylcholine(Ach)in plasma were used.Mini-mental state examination(MMSE)was used to score their cognitive function.Results The SS and Ach concentrations in vascular dementia were found to be significantly lower than those controls(P<0.05).The SS and Ach concentrations in frontal lobe and temporal lobe were lower than the other sites(P<0.05).The more severe of dementia,the lower of SS and Ach in plasma.Conclusions Different sites of infarction have different concentrations of SS and Ach in VD,especially the frontal lobe and temporal lobe.The depression of SS and Ach is correlated with the cognitive impairment.The SS and Ach in plasma might be used as the biochemical markers of VD in the early stage.

Vasculardementia;Frontallobeinfarction;Temporallobeinfarction；Somatostatin;Acetylcholine

10.13621/j.1001-5949.2017.04.0312

宁夏自然科学基金资助项目(NZ14173)

1.宁夏人民医院神经内科,宁夏 银川 750002 2.宁夏医科大学研究生部,宁夏 银川 750004

张华，Email:404786283@qq.com

http://kns.cnki.net/kcms/detail/64.1008.R.20170328.2051.014.html

R743.33

A

2016-09-06 [责任编辑]马兴忠