奥氮平联合5HT-3受体拮抗剂及激素防治中高度致吐风险化疗相关性恶心呕吐的回顾性分析

庄 鑫，肖 双，瞿桂芳，谭玲花，王露婷，曹 茜，卢晓云，唐 黎，刘 劲，邓 坦，范莎莎，符 佳，周丽君，段华新

（湖南省人民医院，湖南师范大学第一附属医院 肿瘤科，长沙 410005）

奥氮平联合5HT-3受体拮抗剂及激素防治中高度致吐风险化疗相关性恶心呕吐的回顾性分析

庄 鑫，肖 双，瞿桂芳，谭玲花，王露婷，曹 茜，卢晓云，唐 黎，刘 劲，邓 坦，范莎莎，符 佳，周丽君，段华新

（湖南省人民医院，湖南师范大学第一附属医院 肿瘤科，长沙 410005）

目的：探讨奥氮平联合5HT-3受体拮抗剂及激素防治中高度致吐风险化疗相关性恶心呕吐的临床疗效及安全性。方法：通过回顾性分析本院73例接受中高度致吐风险化疗方案恶性肿瘤患者194个化疗周期的临床资料，比较5HT-3受体拮抗剂及激素或联合奥氮平防治化疗相关性恶心呕吐的临床疗效与安全性。对照组为5HT-3受体拮抗剂加激素，采用化疗前托烷司琼5mg静滴或阿扎司琼10mg静滴或帕洛诺司琼0.25mg静推，d1-3，激素为地塞米松10mg 静滴，d1-3。观察组每天加服奥氮平10 mg，d1-4。结果：观察组35例患者98个化疗周期，对照组38例患者96个化疗周期，两组患者一般临床资料均未显示统计学差异；观察组的平均恶心呕吐症状积分（7.84±2.13分）低于对照组（9.11±1.91分），差异具有统计学意义；观察组与对照组急性期CINV的完全缓解率（62.2% vs 52.1%，P=0.15）及有效率均无统计学差异；而观察组延迟期CINV的完全缓解率（66.3%）和有效率（93.9%）均高于对照组的完全缓解率（47.9%）和有效率（75.0%），且差异均具有统计学意义；观察组爆发性呕吐发生率（45.9%）显著低于对照组（71.9%）；对奥氮平组患者的基本情况进行分析，ECOG评分为0-1分肿瘤患者发生呕吐的风险是2分患者的3.56倍，年龄＜60y的患者发生呕吐的风险是年龄≥60y患者的2.61倍（95%CI：1.14-5.95，P=0.02），性别、肿瘤类型对呕吐的发生无影响；两组主要的不良反应均为轻度，观察组嗜睡的发生率（19.4%）高于对照组（3.1%），而失眠的发生率（7.1%）则低于对照组（38.5%），均有统计学差异；组间头晕、乏力、便秘的发生率无统计学差异。结论：奥氮平联合5HT-3受体拮抗剂及激素防治化疗相关性恶心呕吐具有一定的疗效，特别是对于延迟性化疗相关性恶心呕吐疗效更佳，且安全性良好，值得临床推广。

奥氮平；化疗；化疗相关性恶心呕吐；CINV

化学药物疗法（化疗）是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，可延长患者的生存时间，改善其生存结局，但与此同时，也带来了不良反应的发生，从而影响化疗的进程，降低患者的化疗依从性。恶心、呕吐是化疗患者最常面临的消化道副反应之一，约75%以上患者均出现不同程度的恶心呕吐症状［1］。化疗相关性恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是指恶性肿瘤患者在化疗过程中由化疗药物所导致的恶心、呕吐，可导致厌食、电解质紊乱、酸碱平衡失调、营养不良、厌食等，影响患者的生活质量，降低患者对化疗的耐受性［2，3］。因而正确有效地预防CINV具有重要的临床意义。临床上最常用的止吐药物为短效5HT-3受体拮抗剂，对于急性CINV的防治疗效优于延迟性CINV［4，5］。目前指南对于高度致吐性化疗方案导致的CINV推荐的用药方案为5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松及NK-1 受体拮抗剂，中度致吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防推荐5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松［6］。呕吐的发生机制有很多种，通常与神经递质如5HT-3、多巴胺、组胺H1受体增多有关。

奥氮平作为一种新型非典型抗精神病药，目前已经被广泛应用于精神分裂症及躁狂症。研究显示，奥氮平与5-HT2a、5-HT2c、5-HT3、5-HT6、多巴胺D1-4、毒蕈碱M1-5、肾上腺素α1和组胺H1受体有一定结合力［7］，尤其是D2，5-HT2c及5-HT3受体，与恶心、呕吐发生机制重叠［8］，从而发挥拮抗作用，成为一种新型的多途径止吐药物，为临床上CINV的防治提供一定的帮助。目前，国内相关研究相对较少，且样本量偏小，缺乏足够的循证依据，使临床上奥氮平对于CINV的防治用途得不到有效推广。

本研究将通过回顾性分析本院2015年12月2016 年12月期间收治的接受5-HT3受体拮抗剂及地塞米松或联合奥氮平防治CINV的恶性肿瘤化疗患者的临床资料，进一步探讨奥氮平防治中高度致吐风险化疗方案CINV的安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2015年12月～2016年12月期间本院肿瘤科收治的接受中高度致吐风险方案化疗并采用5-HT3受体拮抗剂及地塞米松或联合奥氮平防治CINV的恶性肿瘤患者。本研究入组73例，共计194个化疗周期，其中肺癌94例，结直肠癌69例，乳腺癌31例；男性46例，女性34例；中位年龄：55.93±9.62岁。无消化道梗阻、脑转移及其他可致恶心呕吐的原发疾病；EGOG评分0～2分，治疗前无血常规、肝肾功能、血糖明显异常。

1.2 治疗方案 接受中高度致吐风险方案化疗（肺癌：GP/TP/NP方案；结直肠癌：FOLFOX/FOLFIRI；乳腺癌：AC/TC/TAC方案）的肿瘤患者，采用5HT-3受体拮抗剂（化疗前托烷司琼5mg静滴或阿扎司琼10mg静滴或帕洛诺司琼0. 25mg静推，d1-3）＋激素（地塞米松10mg静滴，d1-3）为对照组；每天加服奥氮平10 mg，d1-4为观察组。

1.3 评价标准

1. 3. 1 呕吐分级标准 参照按NCI－CTCAEV 3.0版本：0级：24小时内无呕吐；1 级：24h内发生1次呕吐；2级：24小时内发生2～5次呕吐，需静脉补液＜24h；3级：24h内发生＞5次呕吐，需静脉补液或全胃肠外营养＞24h；4级：出现危及生命的后果。完全缓解（complete response，CR）：0级；部分缓解（partial response，PR）：1～2级；以完全缓解率+部分缓解率计算有效率。

1. 3. 2 收集患者积分表 通过计算积分值来观察化疗第1天-第7天的症状改变情况（见表1）。积分表是根据Zofran Satellite Symposium制定的关于止呕疗效评价标准进行疗效判定，并结合研究目的，观察口干、食欲情况、呕吐的程度、呕吐次数（每天）以及呕吐持续时间而制定的表格。

1. 3. 3 爆发性呕吐 是指化疗的患者进行了预防止呕处理仍发生呕吐，并需要药物进行“解救性治疗”［9］。

1. 4 统计学方法 应用SPSS 19. 0 版软件进行统计处理。计量资料用±s 表示，组间均数的比较用t检验；计数资料用Pearson χ2检验（T＜5采用Fisher确切概率法）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 恶心呕吐症状积分表

2 结果

2.1 一般临床资料 共入组73例，包括194个化疗周期，其中观察组35例98个化疗周期，对照组38例96个化疗周期。两组患者一般临床资料［包括年龄、性别、肿瘤类型、ECOG评分、5HT-3受体拮抗剂等］均未显示统计学差异（P＞0.05），具有可比性（见表2）。

表2 两组的急性恶心呕吐分级比较

2.2 两组患者的恶心、呕吐症状积分 观察组的平均恶心呕吐症状积分（7.84±2.13分）低于对照组（9.11± 1.91分），差异具有统计学意义（P=0.00）。

2.3 两组患者的恶心呕吐分级及疗效比较 两组患者用药后，恶心呕吐分级见表3。观察组与对照组急性期CINV的完全缓解率（62.2% vs 52.1%，P=0.15）及有效率（90.8% vs 82.3%，P=0.08）均无统计学差异；而观察组延迟期CINV的完全缓解率（66.3%）和有效率（93.9%）均高于对照组的完全缓解率（47.9%）和有效率（75.0%）（分别为P=0.01，P=0.00），且差异均具有统计学意义。2.4 两组爆发性呕吐发生率 观察组爆发性呕吐发生率（45.9%）显著低于对照组（71.9%）（P=0.00）（见表4）。

表3 两组的恶心呕吐分级及疗效比较

表4 两组爆发性呕吐发生率比较

2.5 止吐效果与患者基本情况分析 对奥氮平组患者的基本情况进行分析，ECOG评分为0-1分肿瘤患者发生呕吐的风险是2分患者的3.56倍（95%CI：1.34-9.46，P=0.01），年龄＜60y的患者发生呕吐的风险是年龄≥60y患者的2.61倍（95%CI：1.14-5.95，P=0.02），性别、肿瘤类型对呕吐的发生无影响（Ps＞0.05），见表5。

表5 发生恶心呕吐的风险比较

2.6 安全性 只记录两组止吐用药常见的不良反应，如头晕、乏力、嗜睡、便秘、失眠等症状。两组主要的不良反应均为轻度，观察组嗜睡的发生率（19.4%）高于对照组（3.1%），而失眠的发生率（7.1%）低于对照组（38.5%），均有统计学差异（Ps＜0.05）；组间头晕、乏力、便秘的发生率无统计学差异（Ps＞0.05），见表6。

表6 两组常见的不良反应比较

3 讨论

化疗作为恶性肿瘤的四大治疗方法之一，可延长患者的生存时间，改善其预后，但与此同时，也带来不同程度的毒副反应。恶心、呕吐是化疗导致的最常见的消化道不良反应之一，可使病患电解质紊乱、酸碱平衡失调、营养不良等，严重降低患者的生活质量，同时影响患者对化疗的依从性，使化疗不能足量、按时完成，从而影响患者的预后。约60%的肿瘤患者在化疗的过程中发生恶心，30%患者出现呕吐［10，11］。根据其致吐风险，化疗药物可分为四大类：高致吐风险（highly emetogenic chemotherapy，HEC），呕吐发生率高达90%以上；中度致吐风险（moderately emetogenic chemotherapy，MEC），呕吐发生率约30%～90%；低度止吐风险（low emetogenic chemotherapy，LEC），致吐风险约10%～30%；以及微小致吐风险化疗方案（low emetogenic chemotherapy，LEC），呕吐发生率低于10%［12］。CINV是指在化疗过程中，由化疗药物直接导致的恶心、呕吐的症状，可分为急性CINV和延迟性CINV，前者发生于化疗的24小时内，后者指发生于24小时至120小时内，50%至70%的患者可能发生延迟性CINV［13］。

CINV的发生机制至今尚未明确。有研究者提出，化疗药物及其代谢产物直接刺激或者通过5－羟色胺（5－HT3）、P物质、多巴胺（DA）、组胺等多种神经递质的产生刺激化学感受器触发区（chemoreceptor trigger zone，CTZ），从而导致CINV的发生［14］。临床上，止吐药物可根据其作用机制主要分为多巴胺受体拮抗剂（如氯丙嗪、甲氧氯普安等）［15］、5－HT3受体拮抗剂、激素类、神经激肽1（NK－1）受体拮抗剂（如阿瑞吡坦等）［16］。5－HT3受体拮抗剂、地塞米松联合NK－1受体拮抗剂组成的“三联方案”可有效防治甚至避免CINV的发生［17，18］。近期，发表在新英格兰杂志的一项随机、双盲III期临床试验显示，对于接受高致吐风险化疗方案的患者，奥氮平的加入可显著提高“三联方案”的止吐疗效［19］。然而，NK－1受体拮抗剂在我国获得较困难，且价格相对昂贵，限制了其在临床的应用，从而加大了CINV的治疗难度。近期，对于高致吐风险化方案所致的CINV，奥氮平凭借其理想的止吐疗效逐渐替代了NK-1受体拮抗剂的使用［20，21］。

奥氮平作为一种新型非典型抗精神病药，目前已经被广泛应用于精神分裂症及躁狂症。研究显示，奥氮平与5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、多巴胺D1-5、毒蕈碱M1-5、肾上腺素α1和组胺H1受体有一定结合力，从而发挥拮抗作用，与止呕作用机制重叠，成为一种新型的多途径止吐药物，为临床上CINV 的防治提供一定的帮助［11，18］。近期临床试验显示奥氮平的加入可显著降低呕吐的发生率，对CINV的防治有一定的临床疗效［19，22，23］。

本研究结果显示，奥氮平的加入显著降低了观察组患者的恶心、呕吐症状评分，尽管其急性CINV的止吐效果未显示统计学差异，但其延迟性恶心、呕吐分级和止吐效果有统计学差异，延迟性CINV的完全缓解率级有效率均显著提高，表明奥氮平对于中高度致吐风险化疗方案所致的CINV有良好的防治作用，尤其对延迟性CINV更加有效。Tan及其同事［23］开展的一项Ⅲ期临床试验，对奥氮平防治中高度致吐性化疗方案CINV 的疗效、安全性以及生活质量的影响进行了评价。该试验共入组229例肿瘤患者，结果显示无论中高度致吐性化疗方案，两组的急性CINV完全缓解率均无统计学差异，亚组分析显示，对于中度或高度致吐性化疗方案患者，奥氮平均可提高延迟期呕吐CR率，试验结果表明，奥氮平能明显改善延迟性CINV，可提高患者的生活质量，且无明显不良反应发生。本研究中，奥氮平的干预，显著降低了观察组患者的爆发性呕吐发生率，对于爆发性呕吐，本研究采用胃复安进行“解救性治疗”。有研究表明，奥氮平对于爆发性CINV的控制同样有效［24］，值得我们更深入探讨。

另外，对奥氮平组患者的基本情况进行亚组分析发现，ECOG评分为0-1分肿瘤患者发生呕吐的风险是2分患者的3.56倍，年龄＜60y的患者发生呕吐的风险是年龄≥60y患者的2.61倍，而性别、肿瘤类型对呕吐的发生无影响，提示老年、体能差的患者可能从奥氮平中获益更大。而近期国内顾中盛［25］、庞红霞［26］等则认为，女性患者从奥氮平获益更大。这可能与研究中各子集病例数的大小有关，另外本研究为回顾性研究，其具体关联性尚需进一步探究。

在精神科患者的应用中，奥氮平最常见的不良反应为体重增加、血糖升高、锥体外系反应等［27，28］。本研究中，两组患者较常发生的不良反应如乏力、头晕、便秘、嗜睡、失眠等均为轻度，且无统计学差异，未见体重及血糖明显变化，可能与奥氮平使用时间较短有关。然而，观察组患者失眠的发生率更低，嗜睡发生率升高，但仅为轻度，表明奥氮平的加入可改善睡眠质量及肿瘤患者的焦虑抑郁状态，在一定程度上可缓和激素带来的失眠和兴奋。

总之，奥氮平联合5HT-3受体拮抗剂与激素可有效防治中高度致吐风险化疗方案所致的CINV，尤其对于延迟性CINV更加有利，且不良反应在可控范围内，值得临床推广。

［1］ Hesketh PJ GS, Gralla RJ, et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, doubleblind, placebo-controlled trialin patients receiving high-dose cisplatin--the Aprepitant Protocol 052 Study Group［J］. Journal of clinical oncology, 2003, 21(22): 4112-4119.

［2］ Cohen L, de Moor CA, Eisenberg P, et al. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: incidence and impact on patient quality of life at community oncology settings［J］. Supportive Care in Cancer, 2007, 15(5): 497-503.

［3］ Bloechl-Daum B, Deuson RR, Mavros P, et al. Delayed nausea and vomiting continue to reduce patients'quality of life after highly and moderately emetogenic chemotherapy despite antiemetic treatment［J］. Journal of clinical oncology, 2006, 24(27): 4472-4478.

［4］ Herrstedt J, Rapoport B, Warr D, et al. Acute emesis: moderately emetogenic chemotherapy［J］. Supportive Care in Cancer, 2011, 19(1): S15-S23.

［5］ Kris MG, Hesketh PJ, Herrstedt J, et al. Consensus proposals for the prevention of acute and delayed vomiting and nausea following highemetic-risk chemotherapy［J］. Supportive care in cancer, 2005, 13(2): 85-96.

［6］ Roila F, Molassiotis A, Herrstedt J, et al.2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapyinduced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients［J］. Annals of Oncology, 2016, 27(5): v119-v133.

［7］ Srivastava M, Brito-Dellan N, Davis MP, et al. Olanzapine as an antiemetic in refractory nausea and vomiting in advanced cancer［J］. Journal of pain and symptom management, 2003, 25(6): 578-582.

［8］ Navari RM, Olanzapine for the prevention and treatment of chronic nausea and chemotherapy-induced nausea and vomiting［J］. European journal of pharmacology, 2014, 722: 180-186.

［9］ Tamura K, Aiba K, Saeki T, et al. Breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting: report of a nationwide survey by the CINV Study Group of Japan［J］. International Journal of Clinical Oncology, 2016. ［Epub ahead of print］

［10］ Srivastava Manish B-DN, Davis Mellar P, Leach Marie, et al. Olanzapine as an antiemetic in refractory nausea and vomiting in advanced cancer［J］. Journal of Pain and Symptom Management, 2003, 25(6): 578-582.

［11］ Brafford MV, Glode A. Olanzapine: An Antiemetic Option for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting［J］. J Adv Pract Oncol, 2014, 5(1): 24-29.

［12］ Nasir SS, Schwartzberg LS. Recent Advances in Preventing Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting［J］. Oncology, 2016, 30(8): 750-762.

［13］ Affronti ML1, Woodring S2, Peters KB, et al. A Phase II single-arm trial of palonosetron for the prevention of acute and delayed chemotherapyinduced nausea and vomiting in malignant glioma patients receiving multidose irinotecan in combination with bevacizumab［J］. Terapeutics and Clinical Risk Management, 2016, 13: 33-40.

［14］ Lohr L. Chemotherapy-induced nausea and vomiting ［J］. Cancer journal, 2008, 14(2): 85-93.

［15］ Jordan K, Schmoll HJ, Aapro MS. Comparative activity of antiemetic drugs ［J］. Crit Rev Oncol Hematol, 2007, 61(2): 162-175.

［16］ Rojas C, Raje M, Tsukamoto T, et al. Molecular mechanisms of 5-HT(3)and NK(1)receptor antagonists in prevention of emesis［J］. European journal of pharmacology, 2014, 722: 26-37.

［17］ Miya T, Kobayashi K, Hino M, et al. Efficacy of triple antiemetic therapy(palonosetron, dexamethasone, aprepitant)for chemotherapyinduced nausea and vomiting in patients receiving carboplatin-based, moderately emetogenic chemotherapy［J］. SpringerPlus, 2016, 5(1): 2080-2087.

［18］ Wilbur MB, Birrer MJ, Spriggs DR. CLINICAL DECISIONS. Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting［J］. The New England journal of medicine, 2016, 375(2): 177-179.

［19］ Navari RM, Qin R, Ruddy KJ, Liu H, et al. Olanzapine for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting［J］. The New England journal of medicine, 2016, 375(2): 134-142.

［20］ Bošnjak SM, Gralla RJ, Schwartzberg L. Prevention of chemotherapyinduced nausea: the role of neurokinin-1(NK1)receptor antagonists［J］. Supportive care in cancer, 2017. ［Epub ahead of print］

［21］ Navari RM, Gray SE, Kerr AC. Olanzapine versus aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized phase Ⅲ trial［J］. J Support Oncol, 2011, 9(5): 188-195.

［22］ Mizukami N, Yamauchi M, Koike K, et al. Olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly or moderately emetogenic chemotherapy: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study［J］. Journal of pain and symptom management, 2014, 47(3): 542-550.

［23］ Tan L, Liu J, Liu X, et al. Clinical research of olanzapine for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting［J］. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, 2009, 28(23): 131.

［24］ Navari RM, Nagy CK, Gray SE. The use of olanzapine versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapyinduced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy ［J］. Supportive care in cancer, 2013, 21(6): 1655-1663.

［25］ 顾中盛, 吴昊, 房文通, 等. 奥氮平联合托烷司琼、地塞米松预防顺铂所致恶心呕吐的临床观［J］. 药学与临床研究, 2015, 23(3): 309-312.

［26］ 庞红霞, 郑伟生, 柯秋晴, 等. 奥氮平预防化疗所致爆发性呕吐的临床观察［J］. 临床肿瘤学杂志, 2014, 19(4): 334-337.

［27］ Cabaleiro T, López-Rodríguez R, Ochoa D, et al. Polymorphisms influencing olanzapine metabolism and adverse effects in healthysubjects ［J］. Hum Psychopharmacol, 2013, 28(3): 205-214.

［28］ Rao TA, Hiemke C, Grasmäder K, et al. Olanzapine: pharmacology, pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring ［J］. Fortschr Neurol Psychiatr, 2001, 69(12): 580-582.

Efficacy of Olanzapine Combined with 5-hydroxytryptamine(5HT3)receptor antagonist and Dexamethasone for the Prevention of highly and moderately emetogenic Chemotherapy induced Nausea and Vomiting: a retrospective study

Zhuang Xin, Xiao Shang, Qu Gui-fang, Tan Ling-hua, Wang Lu-ting, Cao Qian, Lu Xiao-yun, Tang Li, Liu Tin, Deng Tan, Fan Sha-sha, Fu Jia, Zhou Li-jun, Duan Hua-xin
(Department of Oncology, Hunan Provincial People’s Hospital, the First Affilated Hospital of Hunan Normal University, Changsha 410005, China)

Objective To study the efficacy and safety of Olanzapine combined 5HT-3 receptor antagonist and Dexamethasone in the treatment of highly and moderately emetogenic chemotherapy induced nausea and vomiting(CINV). Methods 73 patients including 194 chemotherapy cycles associated with CINV were divided into two groups. Experiment group of patients was treated by Olanzapine combine 5HT-3 receptor antagonist and Dexamethasone while control group of patients was treated by 5HT-3 receptor antagonist and Dexamethasone alone. The control of acute CINV, delayed CINV and adverse reactions were observed. Results There was significant difference for nausea and vomiting symptoms scores between the Experiment group(7.84±2.13)and control group(9.11±1.91). There was no statistical significance for complete response rate as well as response rate for acute CINV in experiment group when compared with the control group. The complete response rate as well as response rate of delayed vomiting and delayed nausea in experiment group was higher than those in the control group. The rateof breakthrough CINV for two groups was 45.9%(45/98)and 71.9%(69/96). No severe adverse events were observed in the study. The incidence of somnolence as well as agrypnia was 19.4% vs 3.1%and 7.1% vs 38.5%, respectively. There was no statistical difference between the two groups in the incidence of dizziness, fatigue, constipation. Conclusion Olanzapine combined with 5HT-3 receptor antagonist and dexamethasone for the prevention is significantly better than 5HT-3 receptor antagonist combined with dexamethasone in the control of delayed CINV in patients received moderately and highly emetogenic chemotherapy with manageable adverse events.

olanzapine; chemotherapy; chemotherapy-induced nausea and vomiting; CINV

R725.6

A

1673-016X（2017）02-0030-05

2016-12-30

湖南省科技厅课题重点项目（2015SK2044）；湖南省卫生计生委课题（B2014-090）

段华新，E-mail:13874925173@163.com