儿茶素治疗限制性心肌病的临床疗效

赵定学，张灵芳，黄永丽

·药物与临床·

儿茶素治疗限制性心肌病的临床疗效

赵定学1，张灵芳1，黄永丽2

目的 观察儿茶素治疗限制性心肌病(RCM)的临床疗效。方法 选取2013年3月—2015年9月汉中市中心医院收治的RCM患者42例，采用随机数字表法分为对照组与观察组，每组21例。对照组患者予以卡托普利治疗，观察组患者在对照组基础上加用儿茶素治疗；两组患者均连续治疗12周。比较两组患者治疗前及治疗6、12周心功能指标〔左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)及左心室射血分数(LVEF)〕、C反应蛋白(CRP)、脑钠肽前体(pro-BNP)、心肌损伤标志物〔肌酸激酶同工酶(CK-MB)及心肌肌钙蛋白I(cTnI)〕，并观察两组患者死亡及不良反应发生情况。结果 时间与方法在LVEDD、LVESD、LVEF上无交互作用(P>0.05)；时间在LVEDD、LVESD及LVEF上主效应不显著(P>0.05)；方法在LVEDD、LVESD及LVEF上主效应不显著(P>0.05)；治疗前及治疗6、12周两组患者LVEDD、LVESD及LVEF比较，差异无统计学意义(P>0.05)。时间与方法在CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平上存在交互作用(P<0.05)；时间在CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平上主效应显著(P<0.05)；方法在CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平上主效应显著(P<0.05)；治疗前两组患者CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6周两组患者CRP、pro-BNP及cTnI水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而观察组患者CK-MB水平低于对照组(P<0.05)；治疗12周观察组患者CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平低于对照组(P<0.05)。观察组患者病死率、不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。结论 儿茶素治疗RCM的临床疗效确切，可有效改善患者心功能，降低患者病死率，且安全性较高。

心肌病，限制性；儿茶素；治疗结果

赵定学，张灵芳，黄永丽.儿茶素治疗限制性心肌病的临床疗效[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(3)：111-114.[www.syxnf.net]

ZHAO D X，ZHANG L F，HUANG Y L.Clinical effect of catechins on restrictive cardiomyopathy[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(3)：111-114.

限制性心肌病(restrictive cardiomyopathy，RCM)以心室舒张功能异常为特征，患者单心室或两心室充盈受限，舒张容积缩小，但左心室收缩功能及心室壁厚度正常或接近正常。当心肌发生间质性纤维增生时RCM可单独存在，也可与其他疾病(淀粉样变性、心内膜疾病)同时存在[1-2]。卡托普利是临床治疗RCM的常规药物，其是一种血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，可有效减少左心室收缩末期容积、降低血压，适用于治疗充血性心力衰竭、高血压等。儿茶素是从儿茶中提取的无色结晶固体，能溶于水，且其水溶液受热或在无机酸存在下易聚合成无定形鞣质[1]。儿茶素可通过血液循环进入全身，加速新陈代谢，具有防治心血管疾病、预防癌症等作用。本研究旨在观察儿茶素治疗RCM的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准[3]：(1)年龄>18岁；(2)有RCM病史，或经心电图、心肌损伤标志物及超声心动图检查确诊为RCM。排除标准：(1)存在其他心脏疾病患者；(2)行支架置入术患者；(3)存在急慢性细菌和/或病毒感染、自身免疫系统疾病患者；(4)存在结缔组织疾病、恶性肿瘤患者；(5)存在肝肾功能不全、慢性肌肉疾病患者；(6)对儿茶素或卡托普利过敏患者；(7)合并外周血管疾病、甲状腺疾病或近半年内有重大创伤、外科手术史患者；(8)有经皮冠状动脉成形术、冠状动脉旁路移植术史及近期服用肾上腺皮质激素或其他免疫调节药物患者；(9)有精神病史患者[4]。

1.2 一般资料 选取2013年3月—2015年9月汉中市中心医院收治的RCM患者42例，其中男20例，女22例；平均年龄(48.7±4.7)岁。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组21例。两组患者性别、年龄、体质指数(BMI)、平均动脉压、心率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.3 方法 对照组患者予以卡托普利(规格：12.5 mg/片；国药准字H19993357；生产批号：20130204；生产厂家：山西津华晖星制药有限公司)治疗，12.5 mg/次，2次/d。观察组患者在对照组基础上加用儿茶素(规格：200 mg/粒；生产批号：20121101；生产厂家：Nature′s Bounty公司，美国)治疗，120 mg/次，1次/d。两组患者均连续治疗12周，治疗期间每种药物使用间隔>4 h，以避免各药物间相互作用而影响临床疗效。

1.4 观察指标 (1)分别于治疗前及治疗6、12周采用Vivid(探头频率2.5 MHz)便携式彩色多普勒超声诊断仪检测两组患者心功能指标〔包括左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)及左心室射血分数(LVEF)〕；(2)分别于治疗前及治疗6、12周采集两组患者外周静脉血4～6 ml，离心后采用雅培(Abbott)全自动生化检测仪测定C反应蛋白(CRP)、脑钠肽前体(pro-BNP)水平及心肌损伤标志物〔肌酸激酶同工酶(CK-MB)和心肌肌钙蛋白I(cTnI)〕；(3)观察两组患者死亡及不良反应发生情况。

表1 两组患者一般资料比较

注：1 mm Hg=0.133 kPa；BMI=体质指数；a为χ2值

2 结果

2.1 心功能指标 时间与方法在LVEDD、LVESD及LVEF上无交互作用(P>0.05)；时间在LVEDD、LVESD及LVEF上主效应不显著(P>0.05)；方法在LVEDD、LVESD及LVEF上主效应不显著(P>0.05)；治疗前及治疗6、12周两组患者LVEDD、LVESD、LVEF比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.2CRP、pro-BNP水平及心肌损伤标志物 时间与方法在CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平上存在交互作用(P<0.05)；时间在CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平上主效应显著(P<0.05)；方法在CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平上主效应显著(P<0.05)；治疗前两组患者CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6周两组患者CRP、pro-BNP、cTnI水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而观察组患者CK-MB水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗12周观察组患者CRP、pro-BNP、CK-MB及cTnI水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表2 两组患者治疗前后心功能指标比较±s)

注：LVEDD=左心室舒张末期内径，LVESD=左心室收缩末期内径，LVEF=左心室射血分数

表3 两组患者治疗前后CRP、pro-BNP水平及心肌损伤标志物比较±s)

注：CRP=C反应蛋白，pro-BNP=脑钠肽前体，CK-MB=肌酸激酶同工酶，cTnI=心肌肌钙蛋白I；与对照组比较，aP<0.05

2.3 病死率 观察组患者死亡2例，病死率为9.5%；对照组患者死亡9例，病死率为42.9%。观察组患者病死率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=64.792，P<0.05)。

2.4 不良反应 观察组患者出现心源性休克4例，不良反应发生率为19.0%；对照组患者出现心源性休克12例，充血性心力衰竭1例，不良反应发生率为61.9%。观察组患者不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=8.005，P<0.05)。

3 讨论

RCM患者由于心肌缺氧而产生丙酮酸和乳酸，造成心肌细胞膜损伤、细胞坏死及大量炎性细胞(如巨噬细胞、中性粒细胞等)释放，进而引起心肌重塑[5-6]。目前，RCM的诊断方法较多，主要包括以下几个方面：实验室检查示心肌损伤标志物水平升高；心电图检查示P波高尖或P波双峰，ST-T段抬高；超声心动图检查示LVEF、LVEDD正常，双心房明显增大，心肌收缩力减弱[3]。RCM的治疗方法与充血性心力衰竭相似，包括强心、利尿和扩血管治疗等[7]，但单纯予以抗心力衰竭治疗不能有效减轻患者心肌损伤及抑制心肌重塑，分析其原因可能为RCM患者无心脏疾病史，抗心力衰竭治疗虽能短时间内有效改善心肌灌注情况，但并无心肌保护作用，且可能增加远期心脏不良事件发生率。

卡托普利可通过减轻心脏后负荷和减少心脏能量消耗而发挥心脏保护作用，其可降低患者病死率，减少并发症发生率，从而改善RCM患者预后。研究表明，卡托普利可降低RCM患者心率，减少恶性心律失常的，抑制左心室重塑[7]。ONI-ORISAN等[8]研究表明，长期应用卡托普利可抑制RCM患者左心室重塑，改善患者LVEF及预后；另外，卡托普利还可以通过抑制肾素、血管紧张素活性而改善血压、减轻心脏后负荷，进而保护心功能。YUAN等[9]研究表明，ACEI可有效改善心肌重塑，抑制炎性因子分泌及心肌损伤标志物水平升高，从而发挥心肌保护作用。

儿茶素属于黄烷醇类化合物，其抗氧化能力较强，具有扩血管、利尿、减轻心室前后负荷及改善心功能等作用，其可通过转移三羧酸循环电子传递而产生三磷腺苷(ATP)，且在能量转化过程中发挥着营养线粒体、抗脂质过氧化等作用。RCM患者由于血液淤积而导致血氧饱和度降低，导致自由基和炎性因子大量产生。自由基是机体氧化过程中产生的有害化合物，其具有强氧化性，可诱导细胞凋亡并损伤心肌细胞。儿茶素清除自由基能力较强，其电子离域结构可与体内自由基结合，对抗自由基引发的脂质过氧化反应，同时清除活性氧并在体内与细胞色素P450系统形成羟自由基，进而改善心肌功能[9-15]。研究表明，儿茶素通过与金属离子螯合而发挥抗氧化作用，从而抑制多种物质自动氧化形成活性氧簇[16-19]。

本研究结果显示，治疗前及治疗6、12周两组患者LVEDD、LVESD、LVEF间无差异，提示儿茶素与卡托普利均可有效改善RCM患者心功能。pro-BNP及CRP是临床评估充血性心力衰竭患者治疗转归的常用指标，CK-MB及cTnI是临床判定心肌细胞损伤的重要指标[18]。本研究结果显示，治疗6周观察组患者CK-MB水平低于对照组，治疗12周观察组患者CRP、pro-BNP、CK-MB、cTnI水平低于对照组，提示儿茶素可有效改善RCM患者心肌细胞功能，减轻心肌损伤。本研究结果还显示，观察组患者病死率、不良反应发生率低于对照组，提示儿茶素可降低RCM患者病死率及不良反应发生率。

综上所述，儿茶素治疗RCM的临床疗效确切，可有效改善患者心功能，降低病死率，且安全性较高，值得临床推广应用。但本研究存在一定局限性：(1)国内尚无儿茶素单一成分的药物上市，给药剂量未获得严格评估，可能存在偏差，今后应多设置几个剂量组以考量量效关系；(2)未根据RCM患者病程和病情调整儿茶素用量；(3)口服用药可能影响儿茶素生物利用度，且未探讨口服儿茶素与其他药物的间隔时间及药效；(4)长期服用儿茶素的可行性有待进一步研究证实。

作者贡献：赵定学进行资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；张灵芳进行论文修改；黄永丽进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

[1]DÜNGEN H D，APOSTOLOVIC S，INKROT S，et al.Titration to target dose of bisoprolol vs.carvedilol in elderly patients with heart failure：the CIBIS-ELD trial[J].Eur J Heart Fail，2011，13(6)：670-680.DOI：10.1093/eurjhf/hfr020.

[3]HAMPSON N B，WEAVER L K.Carbon monoxide poisoning and risk for venous thromboembolism[J].J Epidemiol Community Health，2016，22(3).[Epub ahead of print].pii：jech-2016-207172.DOI：10.1136/jech-2016-207172.

[4]MASHAYEKHIAN M，HASSANIAN-MOGHADDAM H，RAHIMI M，et al.Elevated Carboxyhaemoglobin Concentrations by Pulse CO-Oximetry is Associated with Severe Aluminium Phosphide Poisoning[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol，2016，119(3)：322-329.DOI：10.1111/bcpt.12571.

[5]JIANG J，CHAN A，ALI S，et al.Hydrogen Sulfide-Mechanisms of Toxicity and Development of an Antidote [J].Sci Rep，2016，6(2)：20831.DOI：10.1038/srep20831.

[6]BURLAKA A P，GANUSEVICH I I，GOLOTIUK V V，et al.Superoxide- and NO-dependent mechanisms of antitumor and antimetastatic effect of L-arginine hydrochloride and coenzyme Q10[J].Exp Oncol，2016，38(1)：31-35.

[7]柯子立，陈芬，陈志强.琥珀酸美托洛尔缓释片与酒石酸美托洛尔片治疗慢性心力衰竭临床疗效的Meta分析[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(9)：1-5.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2016.09.001.

[8]ONI-ORISAN A，LANFEAR D E.Pharmacogenomics in heart failure：where are we now and how can we reach clinical application?[J].Cardiol Rev，2014，22(5)：193-198.DOI：10.1097/CRD.0000000000000028.

[9]YUAN S M，JING H.Insights into the monomers and single drugs of Chinese herbal medicine on myocardial preservation[J].Afr J Tradit Complement Altern Med，2011，8(2)：104-127.

[10]BÉHIN A，ACQUAVIVA-BOURDAIN C，SOUVANNANORATH S，et al.Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency(MADD)as a cause of late-onset treatable metabolic disease[J].Rev Neurol(Paris)，2016，172(3)：231-241.DOI：10.1016/j.neurol.2015.11.008.

[11]SHARMA A，FONAROW G C，BUTLER J，et al.Coenzyme Q10 and Heart Failure：A State-of-the-Art Review[J].Circ Heart Fail，2016，9(4)：e002639.DOI：10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002639.

[12]乔如颖，李明，郑新强，等.茶叶及其儿茶素类对乳腺癌的抑制作用[J].茶叶科学，2016，36(6)：557-566.DOI：10.3969/j.issn.1000-369X.2016.06.002.

[13]马莉.解析补充儿茶素对运动能力的影响[J].河南教育学院学报(自然科学版)，2016，25(3)：83-86.DOI：10.3969/j.issn.1007-0834.2016.03.022.

[14]金红娜，宋烨威，崔卫波，等.儿茶素单体对小鼠急性高尿酸血症的作用[J].茶叶科学，2016，36(4)：347-353.DOI：10.3969/j.issn.1000-369X.2016.04.002.

[15]孙一喆，李玉滨，王清萱，等.儿茶素对致龋变异链球菌的抗菌效应研究[J].潍坊医学院学报，2016，38(4)：266-269，279.DOI：10.16846/j.issn.1004-3101.2016.04.007.

[16]FALSKOV B，HERMANN T S，RAUNSØ J，et al.Endothelial function is unaffected by changing between carvedilol and metoprolol in patients with heart failure——a randomized study[J].Cardiovasc Diabetol，2011，10：91.DOI：10.1186/1475-2840-10-91.

[17]DRINHAUS H，NÜSGEN S，HINKELBEIN J.Guidelines desirable for treatment of carbon monoxide poisoning[J].Anaesthesist，2016，65(4)：301-302.DOI：10.1007/s00101-016-0145-8.

[18]MUTLUOGLU M，METIN S，IBRAHIM ARZIMAN，et al.The use of hyperbaric oxygen therapy for carbon monoxide poisoning in Europe[J].Undersea Hyperb Med，2016，43(1)：49-56.

[19]万林，张瑞，张丽，等.儿茶素靶向磷酸二酯酶缓解大鼠心力衰竭机制的研究[J].解放军医药杂志，2016，28(7)：24-28.DOI：10.3969/j.issn.2095-140X.2016.07.007.

(本文编辑：李洁晨)

Clinical Effect of Catechins on Restrictive Cardiomyopathy

ZHAODing-xue1，ZHANGLing-fang1，HUANGYong-li2

1.DepartmentofEmergency，theCentralHospitalofHanzhong，Hanzhong723000，China2.DepartmentofNutrition，theCentralHospitalofHanzhong，Hanzhong723000，ChinaCorrespondingauthor：ZHAODing-xue，E-mail：leoyan2007@126.com

Objective To observe the clinical effect of catechins on restrictive cardiomyopathy.Methods A total of 42 patients with restrictive cardiomyopathy were selected in the Central Hospital of Hanzhong from March 2013 to September 2015，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 21 cases.Patients of control group received captopril，while patients of observation received extra catechins based on that of control group；both groups continuously treated for 12 weeks.Index of cardiac function(including LVEDD，LVESD and LVEF)，CRP，pro-BNP and myocardial injury markers(including CK-MB and cTnI)before treatment，after 6 and 12 weeks of treatment were compared between the two groups，death and incidence of adverse reactions were observed.Results There was no interaction between time and method in LVEDD，LVESD or LVEF(P>0.05)；main effect of time or method was not significant in LVEDD，LVESD or LVEF(P>0.05)；no statistically significant differences of LVEDD，LVESD or LVEF was found between the two groups before treatment，after 6 or 12 weeks of treatment(P>0.05).There was interaction between time and method in CRP，pro-BNP，CK-MB and cTnI(P<0.05)；main effects of time and method were significant in CRP，pro-BNP，CK-MB and cTnI(P<0.05)；no statistically significant differences of CRP，pro-BNP，CK-MB or cTnI was found between the two groups before treatment，nor was CRP，pro-BNP or cTnI was found between the two groups after 6 weeks of treatment(P>0.05)，while CK-MB of observation group was statistically significantly lower than that of control group after 6 weeks of treatment(P<0.05)；CRP，pro-BNP，CK-MB and cTnI of observation group were statistically significantly lower than those of control group after 12 weeks of treatment(P<0.05).Fatality rate and incidence of observation group was statistically significantly lower than that of control group，respectively(P<0.05).Conclusion Catechins has certain clinical effect in treating restrictive cardiomyopathy，can effectively improve the cardiac function and reduce the fatality rate，and is relatively safe

Cardiomyopathy，restrictive；Catechin；Treatment outcome

赵定学，E-mail：leoyan2007@126.com

R 542.2

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.03.029

2016-11-08；

2017-03-15)

1.723000陕西省汉中市中心医院急诊科

2.723000陕西省汉中市中心医院营养科