不同剂量奥沙利铂联合替吉奥方案对晚期胃癌患者血小板的影响

屈涛 杨林 张弘纲 崔成旭

•论著•

不同剂量奥沙利铂联合替吉奥方案对晚期胃癌患者血小板的影响

屈涛 杨林 张弘纲 崔成旭

目的研究不同剂量奥沙利铂联合替吉奥对晚期胃癌患者化疗所致血小板减少的影响。方法选取2014年8月至2016年5月在国家癌症中心／中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科收治的60例经病理诊断为晚期胃癌的患者，分为2组。A组患者SOX方案奥沙利铂给药剂量为100 mg/m2，B组患者SOX方案奥沙利铂给药剂量为130 mg/m2，其他相同。依据NCI-CTC 3.0版毒性分级标准对两组患者的不良反应进行观察和分级。采用SPSS 19.0软件进行统计分析，组间比较采用卡方检验。结果SOX方案治疗晚期胃癌出现3/4度不良反应主要有贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心及呕吐。A组3/4度血小板减少症发生比例6.67%，显著低于B组发生比例30.0%。影响血小板减少的因素包括奥沙利铂剂量［OR=3.846，95%CI（1.091～13.56），P=0.0286）］。结论奥沙利铂剂量是影响SOX方案治疗晚期胃癌所致血小板减少的因素。

胃肿瘤； 治疗； 血小板减少症； 奥沙利铂

据统计，世界范围内最常见的恶性肿瘤中胃癌排名第4位，每年新发病例约93.3万，死亡约70万人［1］。我国是胃癌的高发区域，每年约有40万胃癌新发患者，占世界发病患者总数的42%，且新发胃癌患者呈年轻化趋势［2］。对于这些患者，全身化疗可延长生存，缓解症状，提高生活质量。联合化疗较单药有更高的客观缓解率和更长的生存时间。

晚期胃癌缺乏标准一线化疗方案，目前最常用的是氟尿嘧啶类与铂类的双药联合方案。中国版的胃癌NCCN指南将S-1与DDP的联合方案作为一线治疗方案之一。奥沙利铂是第三代铂类化合物，与DDP相比，耐受性更好。且不需要水化，给药更为方便。已有2个III期临床研究证实含奥沙利铂方案不劣于含顺铂的方案［3-4］。但临床实践中观察到SOX方案的血小板减少症和奥沙利铂剂量具有相关性，本文用两种剂量联合治疗胃癌化疗所致的血小板减少症进行了临床对照研究，现将结果报告如下。

资料与方法

一、一般资料

选取2014年8月至2016年5月在国家癌症中心／中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科收治60例经病理诊断为晚期胃癌的患者，随机分为A组和B组，每组各30人。A组患者SOX方案中奥沙利铂给药剂量为100 mg/m2，B组患者SOX方案中奥沙利铂给药剂量为130 mg/m2，其他治疗相同。

A组中位年龄为51.5岁（范围：28～72岁），B组中位年龄为53.5岁（范围：27～67岁）。A组男性23人，女性7人，B组男性22人，女性8人；A组、B组ECOG评分0分12人，1分18人。所有患者均为胃癌术后，其中采取全胃切除手术A组7人，B组6人；采取部分胃切除手术A组23人，B组24人。经病理诊断为III期，A组18人，B组19人；经病理诊断为IV期，A组12人，B组11人。本研究通过了所在医院伦理委员会审核，入组患者均签署治疗同意书。

（一）入组标准

（1）经组织学证实的、不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌；（2）行为状况ECOG评分≤2；（3）年龄范围：18周岁以上；（4）器官功能基本正常，即符合以下标准：ANC≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L，Hb≥90 g/L。血清胆红素≤正常值上限（ULN），AST、ALT≤1.5倍ULN，血肌酐正常。心电图正常；（5）既往接受新辅助或辅助治疗（含奥沙利铂和／或S-1的除外）结束时间超过6月；（6）能随访，依从性好。

（二）排除标准

（1）严重、未控制的内科疾患如糖尿病、高血压，病毒性肝炎及其他感染；（2）妊娠期或哺乳期妇女、处于生育期而未采取有效避孕措施者；（3）精神异常者；（4）吸收不良综合征或不可控制的胃肠炎性疾病（如Crohnʹs病或溃疡性结肠炎）；（5）有外周神经病变症状；（6）既往针对转移性疾病曾行全身姑息性化疗的患者。

二、治疗方案

A组患者SOX方案：替吉奥给药剂量按体表面积计算，小于1.25 m2的40 mg/次，1.25 m2到1.5 m2之间的50 mg/次，大于等于1.5 m2的60 mg/次，分两次每天早晚饭后服用；奥沙利铂给药剂量100 mg/m2，加入5%葡萄糖溶液500 ml，第一天静脉滴注2 h，按常规进行止吐的预处理；每3周重复，共治疗8周期。

B组患者SOX方案奥沙利铂给药剂量为130 mg/m2，其他与A组相同。

三、不良反应观察

依据NCI-CTC3.0版毒性分级标准对两组患者的不良反应进行观察和分级。

四、统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。组间比较采用卡方检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、主要不良反应

SOX方案治疗晚期胃癌出现3/4度不良反应主要有贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心及呕吐。A组3/4度贫血0例，B组1例。A组3/4度白细胞减少症2例，B组3例。A组3/4度中性粒细胞减少症6例，B组8例。A组3/4度血小板减少症2例，B组9例。A组3/4度恶心2例，B组2例。A组3/4度呕吐4例，B组5例。A组与B组均未出现3/4度腹泻、神经毒性及谷丙转氨酶升高。

从结果中我们可以明显看出，相比其他不良反应，A组3/4度血小板减少症发生比例6.67%，显著低于B组3/4度血小板减少症发生比例30.0%。

表1 A组与B组3/4度血小板减少症比较（例，%）

二、血小板减少影响因素

对于入组的患者，我们分析了影响血小板减少的因素，包括年龄、性别、TNM分期、手术类型、ECOG评分、奥沙利铂剂量，发现奥沙利铂剂量是影响3/4度血小板减少的因素［OR=3.846，95%CI(1.091～13.56)，P=0.0286］。

表2 单因素分析影响血小板的因素

讨 论

奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物，比顺铂抑制DNA作用更强，但不良反应较轻［5］。REAL-2大型Ⅲ期临床研究已经证明了以奥沙利铂为基础的方案不劣于顺铂为基础的方案［6］。日本II期临床G-SOX研究结果显示SOX方案（S-1联合奥沙利铂）一线治疗晚期胃癌有很好的疗效，客观缓解率达58%，无进展生存6.5个月，总生存16个月［7］。SOX方案用于晚期胃癌治疗，在我国得到了广泛的应用。

在临床实践中，我们观察到SOX方案的血小板减少症和奥沙利铂剂量具有相关性，某种程度上会造成患者的提前终止治疗。本研究入组了60例经病理诊断为晚期胃癌的患者。发现SOX方案治疗晚期胃癌出现3/4度不良反应主要有贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心呕吐。

相比其他不良反应，A组3/4度血小板减少症发生比例6.67%，显著低于B组3/4度血小板减少症发生比例30.0%，影响血小板减少症的因素包括奥沙利铂的剂量。因此奥沙利铂剂量采用100 mg/m2，临床治疗的安全性更好，出现血小板减少症更少。

铂类药物作用的主要靶点为DNA，形成Pt-DNA加合物，导致DNA结构改变，DNA复制、转录障碍，造成肿瘤细胞死亡［8］。XRCC1是机体DNA损伤修复系统的重要成员，第10号外显子上399位密码子的单核苷酸多态性导致氨基酸的替代变化 (精氨酸-谷氨酰胺)，可以改变DNA损伤修复能力的改变，影响个体对铂类药物的敏感性［9］。同时XRCC1表达水平的变化也可以影响铂类化疗的敏感性［10］。

胃癌是预后较差，异质性很强，药物敏感性较差，对个体化要求较强的肿瘤。通过本研究，虽然可以得出奥沙利铂剂量影响SOX方案治疗晚期胃癌所致的血小板减少，但如何制定最优的剂量方案，仍需进一步研究。

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The efficacy of different dosages of oxaliplatin plus S-1 on thrombocytopenia for the treatment of advanced gastric cancer

Qu Tao, Yang Lin, Zhang Honggang, Cui Chengxu. Department of Medical Oncology, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China
Corresponding author: Cui Chengxu, Email: Thomasqu1972@hotmail.com

ObjectiveTo study the efficacy of different dosages of oxaliplatin plus S-1 on thrombocytopenia for the treatment of advanced gastric cancer.MethodsBetween August 2014 and May 2016, a total of 60 advanced gastric cancer patients at the Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College were recruited to the study, and divided into two groups. Arm A received oxaliplatin at a dose of 100 mg/m2and arm B receiving oxaliplatin at a dose of 130 mg/m2, started with SOX therapy. Adverse events were graded according to the National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria version 3.0. This study used SPSS 19.0 software to undertake statistical analysis. Comparison of groups was statistically analyzed withX2test. Two-sidedP＜0.05 was used to indicate a statistically significant difference.ResultsIn total, the most common grade 3/4 toxicities were anemia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, nausea and vomiting in the treatment of SOX therapy for advanced gastric cancer. The incidence ofgrade 3/4 thrombocytopenia in arm A was 6.67%, which was signif i cantly lower in arm B with 30.0%. Grade 3/4 thrombocytopenia was significantly associated with the dose of oxaliplatin [OR=3.846，95%CI(1.091～13.56)，P=0.0286）].ConclusionsThe dose of oxaliplatin was one of the factors which affected affects grade 3/4 thrombocytopenia in the treatment of SOX therapy for advanced gastric cancer patients.

Gastric neoplasms; Therapy; Thrombocytopenia; Oxaliplatin

2016-11-21）

（本文编辑：杨明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.01.008

100021 北京，国家癌症中心／中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科

崔成旭，Email：Thomasqu1972@hotmail.com

屈涛, 杨林, 张弘纲, 等. 不同剂量奥沙利铂联合替吉奥方案对晚期胃癌患者血小板的影响[J/CD]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2017, 6(1): 37-40.