遗传性痉挛性截瘫合并胼胝体发育不良伴SPG11基因突变1例报道并文献复习

张艳霞， 郑 仪， 黄 朔， 岑雨樱， 刘静怡， 文婷婷， 梁俐玲， 董 铭， 马涤辉

短篇与个案报告

遗传性痉挛性截瘫合并胼胝体发育不良伴SPG11基因突变1例报道并文献复习

张艳霞， 郑 仪， 黄 朔， 岑雨樱， 刘静怡， 文婷婷， 梁俐玲， 董 铭， 马涤辉

遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia，HSP)是一组具有高度临床特征和遗传异质性的神经系统变性疾病[1]，分为单纯型及复杂型。遗传性痉挛性截瘫伴胼胝体发育不良(hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum，HSP-TCC)属于复杂型HSP，在临床上极为罕见，至今国内外只报道了20余个家系[2]。现将1例遗传性痉挛性截瘫合并胼胝体发育不良伴SPG11c. 5687-5691del/c. 751C>T突变病例报道如下。

1 临床资料

患者，男，24岁，因进行性走路不稳4年余，于2016年9月17日入院。入院前4年余无明显诱因出现走路不稳，跑步时偶有绊倒，症状进行性加重，伴进行性言语含糊不清，语速减慢，偶有饮水呛咳、吞咽困难。既往：幼年学习成绩欠佳，耐力活动欠佳，未婚，否认父母近亲结婚史，否认家族中有类似病变。入院查体：神清，构音障碍，计算力、定向力稍差；双侧眼球各方向活动灵活，向左凝视时偶可见水平眼震，双侧咽反射减弱；走路不稳，剪刀步态，双上肢肌力5级，肌张力正常，腱反射活跃，Hoffmann征(-)，双手大小鱼际未见萎缩；双下肢肌力4级，近端较远端差，轻度肌肉萎缩，未见肌束颤动；双下肢肌张力增高，腱反射亢进，踝阵挛()，双侧Babinski征阳性。痛觉检查正常，左侧音叉振动觉稍减退；双侧指鼻试验稳准；双侧跟膝胫试验不能配合，昂伯氏征(-)；无项强。辅助检查：肌酸激酶：450.7 U/L，肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶等未见异常；头部MRI：双侧侧脑室周围白质改变，考虑脱髓鞘，胼胝体细小及脑沟、脑裂、透明隔增宽(见图1)；肌电图：上下肢神经源性损害；脊柱MRI：胸髓变细(见图2)；记忆量表：MMSE：总分28分；(≥27分正常)；MoCA：总分23分(≥26分正常)；CDR：0分，正常。综上，患者高级智能轻度异常；送检基因检测(父亲车祸去世，母亲身体不好，故抽取患者及爷爷血液)结果回报：患者SPG11基因c. 5687-5691del的杂合核苷酸变异，该改变导致第1896号氨基酸Arg开始的氨基酸合成发生改变，并在改变后的第8个氨基酸终止，为移码突变；c. 751C>T(编码区第751号核苷酸由C转变成T)的杂合核苷酸变异，该变异导致编译第251号氨基酸Gln的密码子转变为终止密码子(p. Gln251Ter)，从而使肽链合成提前终止，为无义变异(见图3)。患者爷爷上述位点均未见异常。

图1 头部MRI(冠状位T2WI/轴位T1WI)：双侧侧脑室周围白质改变，考虑脱髓鞘，胼胝体细小及脑沟、脑裂、透明隔增宽

图2 脊柱MRI(矢状位T1WI)：胸髓变细

图3 基因检测发现SPG11基因突变位点

2 讨 论

HSP是一组具有高度临床和遗传异质性的神经系统变性疾病[1]，以缓慢进展的双下肢痉挛性截瘫和无力为主要临床特点，病理特点为皮质脊髓束及后索的轴突纤维退行性变。国外流行病学调查估计患病率为2～9.6/10万[3]。我国目前尚无流行病学调查。根据遗传方式不同，HSP可分为常染色体显性(autosomal dominant，AD)遗传、常染色体隐性(autosomalrecessive，AR)遗传、X连锁隐性(X-linked recessive，XR)遗传；根据临床表现不同，HSP可分为单纯型和复杂型；单纯型表现为逐渐发展的双下肢痉挛性截瘫和无力，伴有膀胱功能障碍及轻度下肢震动觉减退；复杂型除了上述表现外还伴有其他系统的损害，如癫痫、智力损害、痴呆、肌萎缩、共济失调、视网膜色素变性、锥体外系损害、周围神经病变等。

HSP-TCC属于复杂型HSP的一种，其诊断标准为：(1)遗传方式符合常染色体隐性遗传；(2)临床表现缓慢进展的痉挛性截瘫和智能低下；(3)头部MRI显示胼胝体变薄；(4)脊髓、大脑MRI和实验室检查排除其它疾病[2]。2015年Li等研究[4]提示SPG11是中国HSP-TCC的主要原因，但仍尚需进一步研究调查HSP的遗传致病机制；SPG11基因突变占常染色体隐性遗传HSP-TCC的41%～77%，自SPG11致病基因的识别以来，已经有超过120种描述HSP的不同基因突变，转移或无义突变是SPG11中最常见的类型。因此，尚没有发现突变热点[5]。根据以往研究，HSP SPG11突变引起的早期发病的特点是进行性痉挛步态，认知障碍和胼胝体发育不良。

根据病史调查，该患双亲排除了近亲婚配，具体遗传史不详(因父亲已逝，母亲不配合，无法确认基因表型)，基因检测结果回报SPG11基因存在基因突变，包括无义突变及移位突变。根据患者病史、病情及辅助检查，考虑其为常染色体隐性遗传的SPG11型遗传性痉挛性截瘫合并胼胝体营养不良患者。

目前已经发现的SPGll基因多态约300余个，推测已发现的致病性SPG11基因位点突变的机制为突变导致产生了截短的pataesin蛋白，导致了spatacsin蛋白的生理功能丧失[6]。本病例中SPG11基因c. 5687-5691del的杂合核苷酸变异，为移码突变；c. 751C>T(编码区第751号核苷酸由C转变成T)的杂合核苷酸变异，为无义变异。上述改变均可能导致蛋白质功能受到影响。SPG11基因很大及其频谱很宽[7，8]，包括40个外显子和跨越101个碱基突变[7]。突变的形式分布于整个SPG11基因，且只有少数的基因突变报告了不止一次[4]。本报道中的基因变异位点及致病性均未见文献报道。

2015年 Li等研究[4]提示即使患者没有家族史，也可以因基因突变出现典型的进行性下肢截瘫、认知障碍及其他复杂功能受损的症状。HSP属遗传异质性疾病，很难根据临床症状来明确哪些基因位点突变所导致的上述临床症状及该患是否与基因位点改变相关[4]。目前HSP的发病机制仍不清楚。国内外通过对遗传性痉挛性截瘫家系的研究来发现新的基因和新的突变，进而研究致病基因与蛋白质的功能，以便进一步阐明遗传性痉挛性截瘫的致病机制，从而为此类疾病的防治奠定基础。本报道中SPG11的基因突变位点及致病性尚无报道，特报道该病例。

[1]Harding AE. Classification of the hereditary ataxies and paraplegias[J]. Lancet，1983，1(8334)：1151-1155.

[2]Mc Dermott C，White K，Bushby K，et al. Hereditary spastic paraparesis：a review of new developments[J]. J Neurol Neurosurg Psychiat，2000，69(2)：150-160.

[3]França MCJr，D’Abreu A，Maurer-Morelli CV，et al. Prospective neuroimnging study in helmxlitary spastic paraplegia with thin corpus catlosum[J]. MOV Disord，2007，22(11)：1556-1562.

[4]Li YS，Mao CY. Exome sequencing reveals novel SPG11 mutation in hereditary spastic paraplegia with complicated phenotypes[J]. J Clinic Neurosci，2015，22(7)：1150-1154.

[5]Denora PS，Schlesinger D，Casali C，et al. Screening of ARHSP-TCC patients expands the spectrum of SPG11 mutations and includes a large scale gene deletion ataxies and paraplegias[J]. Hum Mutat，2009，30(3)：500-519.

[6]杜 鹃，廖书胜，胡雅岑，等. 遗传性痉挛性截瘫11型基因突变分析[J]. 中华神经科杂志，2010，43(7)：499-504.

[7]Stevanin G，Santorelli FM，Azzedine H，et al. Mutations in SPG11，encoding spatacsin，are a major cause of spastic paraplegia with thin corpus callosum[J]. Nat Genet，2007，39(3)：366-372.

[8]Murmu RP，Martin E，Rastetter A，et al. Cellular distribution and subcellular localization of spatacsin and spastizin，two proteins involved in hereditary spastic paraplegia[J]. Mol Cell Neurosci，2011，47(3)：191-202.

2017-01-30；

2017-03-20 作者单位：(吉林大学白求恩第一医院神经内科和神经科学中心，吉林 长春 130021)

马涤辉，E-mail：dihuima@126.com；董 铭，E-mail：neuromdong@163.com