利奈唑胺治疗耐多药肺结核临床疗效观察

刘智 杨梁梓 傅佳鹏 刘志超 柯学 李剑 傅向东 李国保

利奈唑胺治疗耐多药肺结核临床疗效观察

刘智 杨梁梓 傅佳鹏 刘志超 柯学 李剑 傅向东 李国保

目的 观察利奈唑胺在治疗耐多药肺结核(MDR-TB)的临床疗效和不良反应。方法 将46例耐多药肺结核患者随机分为治疗组22例，对照组24例； 治疗方案：治疗组以利奈唑胺为主，联合阿米卡星、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星，对照组为阿米卡星、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星，所有病例疗程均为24个月。结果 至疗程结束，治疗组治疗成功率94.7%，对照组为66.7%，两组差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组病灶吸收(显吸+吸收)率为100%，对照组为71.4%，两组差异有统计学意义(P<0.05)；不良反应率治疗组(78.95%)要高于对照组(33.33%)，两组差异有统计学意义(P<0.01)。结论 利奈唑胺用于治疗耐多药结核时痰菌转阴率高，不良反应可控，不失为治疗耐多药结核的良药，给广大耐多药患者带来希望。

利奈唑胺；耐多药肺结核；临床疗效；不良反应

据世界卫生组织2016年结核病报告估计，2015年全球估计有48万新发的耐多药结核病病例和10万耐利福平结核病病例。2013年开始治疗的耐多药患者，全球平均成功治愈率仅为52%[1]。全球广大医务工作者们都在不停探索治疗耐多药结核病的新药和新方案。有文献报道[2-4]，利奈唑胺(LZD)对支气管肺泡组织具有良好的渗透性，在治疗耐多药结核和广泛耐药结核方面取得了一定的临床效果。

现将2013年1月-2014年12月深圳市第三人民医院结核科收治的46例耐多药肺结核患者治疗效果汇报如下。

资料与方法

一、入选标准

① 自愿参加本研究，并签署知情同意书；② 年龄在18-65岁之间；③ 入选前2月内痰结核分枝杆菌培养阳性，药敏试验结果显示耐多药,且对左氧氟沙星及阿米卡星敏感，治疗前1周内痰涂片找抗酸杆菌阳性；④ 非XDR-TB患者；⑤ 胸片检查显示有肺内结核病变；

二、排除标准

① 对研究药物或其中任何成份有过敏史者，或不能组成有效方案者；② 目前有严重合并症(如：呼吸衰竭、心功能不全等)或肝肾功能损害(血清肌酐水平、ALT和/或AST水平大于3倍参考值上限)；③ 有严重心、脑血管疾病者；④ 妊娠期或哺乳期妇女；⑤ HIV抗体检测阳性和艾滋病患者。

三、一般资料

按以上标准，选取深圳市第三人民医院2012年1月-2014年12月收治的46例耐多药肺结核患者，按随机数字表法将患者随机纳入治疗组和对照组。其中治疗组22例，男性14例，女性8例，年龄18-61岁，平均(34.6±3.4)岁。对照组24例，男15例，女9例，年龄21-63岁，平均(36.8±4.5)岁。

四、治疗方案

对照组: 3 Z Am Lfx Pto E/3 Z Am3Lfx Pto E/18 Z Lfx Pto E。治疗组: 3 Z Am3Lfx Pto E LZD/3 Z Am3Lfx Pto E LZD/6Z Lfx Pto E LZD/12Z Lfx Pto E。说明：Z-吡嗪酰胺 Am-阿米卡星 Lfx-左氧氟沙星 Pto-丙硫异烟胺 E-乙胺丁醇，LZD-利奈唑胺，其中阿米卡星头3个月每日注射，后三个月为隔日注射。利奈唑胺选用口服利奈唑胺片剂，剂量根据WHO推荐[5]为600mg/天，1天1次，如出现严重不良反应，则减量为300mg/天。根据文献报道[6]，利奈唑胺疗程定为12个月。其余药物，两组患者均选用同一厂家生产的同一规格药物，根据公斤体重计算用量。

五、观察项目

1 疗效监测： ①细菌学：对所有患者治疗1月、2月、3月、6月、9月、12月、15月、18月、21月、24月时均进行痰涂片找抗酸杆菌及痰结核分枝杆菌培养检查。治疗6个月时，对痰菌尚未阴转的患者复查药敏试验一次。②影像学：对所有患者治疗1月、2月、3月、6月、9月、12月、15月、18月、21月、24月时行胸片或CT检查。

2 安全性监测：①对全部患者每月至少进行1次血、尿常规(注射期)及肝、肾功能等生化指标的检查；②对全部患者进行不良反应监测；③对应用丙硫异烟胺的患者定期监测TSH；④对使用注射剂期间的患者定期检测听力；⑤对使用乙胺丁醇的患者根据情况定期检测视力、视野。

3 疗效评价：本研究采用痰结核分枝杆菌培养和影像学检查作为耐多药结核病疗效评价的方法和指标。(1) 根据文献报道[7]，将影像学判定标准分为：病灶显吸：病灶吸收≥1/2原病灶；吸收：病灶吸收，但<1/2原病灶；不变：病灶无明显变化；恶化：病灶扩大或播散；(2) 细菌学判定标准，根据世界卫生组织标准，分为治愈、完成治疗、失败、死亡、丢失、不能评价六个等级[8]：① 治愈：患者完成疗程且无治疗失败的证据，且在强化期结束后连续3次或以上痰培养阴性，每次间隔至少30天。② 完成治疗：患者完成疗程且无治疗失败的证据，且在强化期结束后没有证据显示连续3次或以上痰培养阴性，每次间隔至少30天。③ 失败：患者由于以下原因需要终止治疗或永久性更改方案(更换2种以上药物)，包括强化期结束时痰菌不能阴转、痰菌阴转后在继续期痰菌又复阳、发现氟喹诺酮类及注射类药物耐药的证据以及出现药物不良反应。④ 死亡：患者在治疗过程中由于任何原因所致的死亡 。⑤ 丢失：患者未治疗或由于任何原因治疗中断连续2个月或以上。⑥ 不能评价：包括患者转诊到其他结防机构或不知其治疗转归。⑦ 治疗成功：包括治愈和完成治疗。

4 统计学方法：两组疗效比较均采用χ2检验。

结 果

治疗过程中，治疗组有1例患者失访，1例患者因严重不良反应退出观察，对照组有3例患者失访，完成全疗程患者，治疗组有19例，对照组有21例，均无死亡患者。

一、 两组治疗后痰菌阴转情况

治疗组的患者在治疗1月、2月、3月、6月、9月、12月、15月、18月、21月、24月时痰结核分枝杆菌培养阴转率均要高于治疗同期的对照组患者，两组差异有统计学意义(P<0.05)。(见表1)。

表1 两组治疗后痰菌阴转情况

二、两组治疗后治疗转归情况

疗程结束后根据痰菌阴转情况判定治疗成功率(包括治愈和完成治疗)，治疗组治疗成功率94.7%，对照组为66.7%，两组差异有统计学意义(P<0.05)。(见表2)。

表2 治疗后两组治疗成功情况对比

注: χ2=4.9123，P=0.0267<0.05

三、两组治疗后病灶吸收情况

治疗组的患者在治疗1月、2月、3月、6月、9月、12月、15月、18月、21月、24月时的病灶吸收(显吸+吸收)率均要高于治疗同期的对照组患者，两组差异有统计学意义(P小于0.05)。(见表3)。

表3 治疗后两组病灶吸收情况对比

四、两组不良反应发生情况

治疗过程中两组患者的主要不良反应为药物性肝损害、胃肠道反应及末梢神经炎，不良反应率治疗组(78.95%)要高于对照组(33.33%)，两组差异有统计学意义(P<0.01)，差异主要体现在末梢神经炎方面，治疗组末梢神经炎发生率远高于对照组，而在药物性肝炎和胃肠道反应发生率方面两组差异无统计学意义(P>0.05)。(见表4)。

表4 治疗后两组不良反应情况对比

讨 论

利奈唑胺在WHO 2016版耐药结核病指南中属于C组药物(二线核心药物)[8]，首次将利奈唑胺列入核心药物，肯定了利奈唑胺在耐药结核病治疗中的地位和价值。利奈唑胺是2000年经美国食品药品管理局(FDA)批准上市的恶唑烷酮类抗菌药物，该药对耐药革兰阳性菌感染有显著疗效[9]。其作用机制是与细菌核糖体50S亚单位结合，抑制细菌蛋白质合成[10]。在体外和动物研究中对耐药结核分枝杆菌显示出较好的抑菌活性[11]。大量的国内外病例报道及临床研究也证实利奈唑胺用于耐药结核病治疗的疗效良好。

我们的研究发现，在治疗耐多药结核时，含利奈唑胺组在痰菌阴转率、病灶吸收率等方面均要优于不含利奈唑胺组，二者之间有显著统计学差异。且利奈唑胺组痰菌阴转快，治疗1月时，接近一半患者痰菌转阴，57.9%患者病灶吸收或显著吸收，治疗6月时有接近90%患者痰菌转阴，提示含利奈唑胺方案疗效极佳，有希望将传统耐多药结核疗程由24月缩短至12月。我们的研究也发现，使用利奈唑胺治疗9月时所有患者的病灶均明显吸收好转，94.7%患者痰结核分枝杆菌转阴，而且继续使用到12月时并不能再提高痰菌转阴率，提示可考虑将利奈唑胺的疗程缩短至9月，但这些需要经过大样本的研究和长时间随访观察来验证。

本研究发现，利奈唑胺组不良反应发生率要高于不含利奈唑胺组，但利奈唑胺组的不良反应主要表现在末梢神经炎，19例患者中有7例出现末梢神经炎表现，主要为双下肢麻木，大多数症状较轻，予营养神经治疗后症状缓解，个别患者症状较重，将利奈唑胺减量为300mg/天后，症状好转。另有5例患者服利奈唑胺后出现明显恶心、呕吐，将利奈唑胺减量为300mg/天后，症状好转，完成治疗。有1例患者服利奈唑胺后出现明显恶心、呕吐，将利奈唑胺减量为300mg/天后，症状无好转，不能坚持治疗而退出观察。本研究中，未监测到有患者发生文献报道中较为常见的骨髓抑制等血液系统不良反应，但不排除观察样本量小所致。总体来说，虽然利奈唑胺组不良反应发生率要高于不含利奈唑胺组，但大部分不良反应较轻，减量后大部分患者症状均能缓解，不影响治疗。

利奈唑胺用于治疗耐多药结核病时痰菌转阴率高，不良反应可控，不失为治疗耐多药结核的良药，给广大耐多药结核病患者带来希望。

[1] World Health Organization.Global Tuberculosis Report 2016[R].

Geneva：World Health Organization,2016.

[2] von der Lippe B，Sandven P，Brubakk O．Efficacy and safety of linezolid in multidrug resistant TB (MDR-TB)-a report of ten cases[J]．J Infect，2006,52(2):92-96．

[3] Fortún J,Martín-Dávila P,Navas E，et al．Linezolid for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis[J]．J Antimicrob Chemother，2005,56(1):180-185.

[4] Schecter GF，Scott C，True L，et al．Linezolid in the Treatment of Multidrug- Resistant Tuberculosis[J]．Clin Infect Dis，2010，50(1):49-55.

[5] World Health Organization.Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis[M].Geneva：World Health Organization,2014.

[6] 王金河,梁建琴,武丽红.利奈唑胺治疗耐多药结核病的研究进展[J].中国临床医生，2014,42(1)：21-22.

[7] 童维佳，王永庆.阿莫西林/克拉维酸钾联合左氧氟沙星治疗耐多药肺结核的临床效果[J].临床肺科杂志，2015,20(9)：1602-1604.

[8] World Health Organization.WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis,2016 update[M].Geneva:World Health Organization,2016.

[9] Leach KL,Brickner SJ,Noe MC,et al.Linezolid, the first oxazolidinone antibacterial agent[J].Ann N Y Acad Sci,2011,1222:49-54.

[10] Sisson TL,Jungbluth GL,Hopkins NK.Age and sex effects on the pharmacokinetics of linezolid[J].Eur J Clin Pharmacol,2002,57(11):793-797.

[11] Ford CW,Hamel JC,Stapert D,et al．Oxazolidinones: new antibacterial agents[J]．Trends Microbiol，1997,5(5)：196-200．

Clinical efficacy of linezolid in treatment of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis

LIUZhi,YANGLiang-zi,FUJia-peng,LIUZhi-chao,KEXue,LIJian,FUXiang-dong,LIGuo-bao
theThirdPeople’sHospitalofShenzhen,Shenzhen,Guangdong518112,China

Objective To evaluate the clinical therapeutic effect and adverse reaction of linezolid in treatment of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis (MDR-TB) patients. Methods 46 MDR-TB patients were divided randomly into the study group (n=22) and the control group (n=24). The study group was treated with linezolid mainly combined with amikacin, pyrazinamide, protionamide, ethambutol and levofloxacin for 24 months, and the control group was given amikacin, pyrazinamide, protionamide, ethambutol and levofloxacin for 24 months. Results At the end of treatment, the treatment success rate was 66.7% in the control group and 94.7% in the treatment group (P<0.05). Lesions absorption rate (marked absorption and absorption) were 71.1% in the control and 100% in the treatment group (P<0.05). The incidence of adverse reactions was 33.33% in the control group and 78.95% in the treatment group (P<0.01). Conclusion Linezolid will bring more benefits for MDR-TB patients by improving the sputum negative conversion rate, though some slight adverse reaction may unexpected happened but also be prevented.

linezolid; multi-drug resistant pulmonary tuberculosis; clinical therapeutic effect; adverse reaction

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.07.003

518112 广东 深圳，深圳市第三人民医院

2017-03-22]