胶原基医疗器械产品的技术要求及检测中存在的问题

黄敏菊 李继彦 广东省医疗器械质量监督检验所 （广州 510663）

胶原基医疗器械产品的技术要求及检测中存在的问题

黄敏菊 李继彦 广东省医疗器械质量监督检验所 （广州 510663）

胶原基医疗器械由于优异的生物相容性和可降解性，备受临床的青睐。根据目前国内市面上胶原基医疗器械产品的信息和日常检验任务的经验，综合分析了国内胶原基医疗器械产品的特点和面临的问题，并提出了相应的解决方案。

胶原 医疗器械 技术要求

胶原不仅是人体内分布最广的蛋白质，也是地球上最丰富的蛋白之一，主要存在于动物的皮、骨、牙齿、肌腱、韧带和血管中[1]。特有的三重螺旋结构使其具有许多特殊的性能，独特的理化性质和优良的生物相容性以及材料之间的兼容性使其不仅可以单独的作为止血敷料、填充材料和支架，也可与磷酸钙复合用于骨缺损的治疗，还可与壳聚糖、透明质酸等复合成组织工程支架[2-4]。目前市场上的胶原来源广泛，但对应的检测标准尚少，企业在撰写技术要求时存在较多问题，本文旨在总结胶原类医疗器械产品的技术要求及检测中存在的问题，为企业提供借鉴。

1.国内胶原类医疗器械产品注册审批情况

国内上市的胶原基医疗器械主要有：胶原止血海绵，胶原基可吸收缝线，胶原基植入填充剂，胶原基骨修复材料。其中进口产品多集中于胶原止血海绵、注射填充剂和胶原基骨修复材料，而国产产品则多是敷料、止血海绵。

现有国产胶原基医疗器械产品的特点：①风险较高：胶原主要来源于动物，目前缺乏对动物源材料来源可追溯性的管理和控制；②标准缺乏：可参照的标准较少、检测手段不统一，操作复杂程度高；③技术含量低：国产胶原基医疗器械产品组成和结构单一，主要应用于皮肤修复、止血和可吸收缝线等。

2.胶原蛋白相关标准的研究和实施情况

目前医疗器械方面国际上影响较大的标准体系主要有：国际标准（International Organization for Standardization，ISO）、美国材料与试验协会标准（American Society for Testing and Materials，ASTM）、欧洲标准（European Norm，EN）和中国人民共和国国家标准（Guobiao，GB）。

ISO和EN中尚未见到有关胶原基医疗器械的标准。ASTM的F2027-08（Standard Guide for Characterization and Testing of Raw or Starting Biomaterials for Tissue-Engineered Medical Products）、F2212-11（Standard Guide for Characterization of Type I Collagen as Starting Materialfor Surgical Implants and Substrates for Tissue Engineered Medical Products（TEMPs））和F3089-14（Standard Guide for Characterization and Standardization of Polymerizable Collagen-Based Products and Associated Collagen-Cell Interactions）直接涉及胶原基医疗器械的检验。

表1. 部分国内注册胶原基医疗器械产品

GB中尚未有关于胶原基医疗器械的标准。但是中国医药行业标准YY/T 1453-2016（组织工程医疗器械产品I型胶原蛋白表征方法），YY 0954-2015（无源外科植入物I型胶原蛋白植入剂），YY/T 0606.6（组织工程医疗产品第6部分Ⅰ型胶原蛋白，尚未发布）。广东省地方标准中有DB44/T 1360-2014（胶原贴敷料）

3.现有产品检测存在的问题、对策及经验

胶原属于天然高分子，胶原生产的原料和生产工艺对胶原的重金属含量有较大影响，从受污染的区域（如海洋）等来源的动物原料生产的胶原重金属含量较高。需关注不同工艺生产的胶原所含某单一类型重金属的检测（如Cr）。内毒素指标适用于采用医用胶原为原料生产的植入医疗器械内控指标的建立。胶原内毒素、热原含量与生产工艺（基因工程表达）、原料来源、生产环境等关系较大。内毒素检查一般采用鲎试剂，其灵敏度高，检查快速且可以定量，但无法检测非内毒素的热原物质且易受蛋白溶液中某些因素的干扰，实际使用过程中应进行方法学验证。内毒素法由于无法检测非内毒素热原物质，因此现有内毒素指标仍不能取代热原指标。对于产品的安全性控制，除了GB/T 16886规定的项目，应着重关注原料及包装引起的安全性问题。必要的，应当设定原料技术要求及内控指标，在生产过程中对原料质量进行控制。企业在产品控制方面，设定技术指标时应更真实合理的反馈产品的性能要求。

ASTM中与胶原基医疗器械相关的标准与中国的标准不同，其中只提及了胶原的含量可以通过比色法和氨基酸分析仪来测定，但并未给出比色法的详细操作步骤。这样虽然企业的自由度较大，可以根据自身产品的特点选择合适的方法（不同比色法的精度差异很大），但目前国内大部分企业对胶原基医疗器械的检验方法认识尚少，难以选择合适的测试方法。

目前国内胶原基医疗器械相关标准存在的问题主要有：①部分指标设定太宽泛；②技术指标中部分项目的检测方法不明确或操作性差，重复性差。建议企业应在提交注册检验前应严格进行检测方法的验证，由于药典、国标和行标中规定的测试方法是经过严格方法验证的，所以企业可以考虑优先采用其中的测试方法。另一方面由于产品不断的推陈出新，已有的测试方法可能会跟不上产品的更新，因此企业有必要加强与检测机构之间在检测方法方面的研究与合作交流。必要时由检测所牵头，多家企业参与开展测试方法学的验证。

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[3] Purna SK, Babu M. Collagen based dressings—a review[J]. Burns, 2000, 26(1):54-62.

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Study on the Detections and Technical requirements of Collagen -based Medical Devices

HUANG Ming-ju LI Ji-yan Guangdong Medical Devices Quality Surveillance and Test Institute (Guangzhou 510663)

Due to good biocompatibility and degradability, collagen-based medical devices were concerned by doctors. In this paper, characters and problems of collagenbased medical devices were discussed and suggestions have been given.

collagen, medical devices, technical requirements

1006-6586(2017)09-0043-02

R197.39

A

2017-03-09