双重大门

2017-06-27 09:07
大自然探索 2017年6期
关键词:实验鼠阿片副作用

传统阿片类药物,包括吗啡、强力合成药物芬太尼以及牙医给你的维柯丁,都通过与神经系统的阿片受体结合而起作用。这些受体有3种,分别是μ受体、δ受体和κ受体。阿片类药物作用于μ受体,药物激活一大串细胞信号,这些信号引发药物的镇痛效应。用神经科学的术语来说,阿片类药物是μ受体诱导剂而非拮抗剂,后者与受体结合并阻断受体,阻止细胞信号。当一种阿片类药物与μ受体结合时,药物会调低传导疼痛的神经数量。这当然就是我们想要的镇痛效果。

不幸的是,阿片类药物还会释放神经递质多巴胺,多巴胺引起欣快感,从而造成上瘾。阿片类药物还会全面抑制神经细胞激发,其中包括大脑中呼吸调节部位的神经细胞激发,而这可能会很危险。摄入过多阿片类药物,你就可能停止呼吸而死亡。据估计,每天有91名美国人死于阿片类药物过量。这类药物的副作用会持续,引起便秘、恶心和耐受度迅速升高,即需要越来越高的剂量才能达到原来低剂量的镇痛效果。

人體的各种疼痛

长期以来,科学家曾以为这是一揽子交易。也就是说,为了镇痛,就必须接受镇痛药物的副作用,因为这些副作用是μ阿片受体信号作用的结果。好在女科学家博恩的出现,她为一门镇痛新学科奠定了基础。1999年,博恩是美国杜克大学一家实验室的博士后研究员。当时,她研究的是阿片类受体对实验鼠的作用。这是一项基础研究,并不是作为研发新镇痛药物计划的一部分而进行的,而是一种着眼于预算削减、为科学而科学的一项研究。从20世纪80年代起,美国很多政治家一直在说:“对老鼠采取热板法(一种医学研究方法),(对人)能有什么用?”如今是美国佛罗里达州斯库里普斯研究院药物学家的博恩说:“好吧,这(指政治家的质疑)正好帮了忙。”那么,这个忙是怎么帮的呢?

当时科学家已经知道,有两种蛋白质参与阿片受体的信号作用:G蛋白和β抑制蛋白。为了探索β抑制蛋白的作用,博恩采用了一组β抑制蛋白被“敲除”的实验鼠。也就是说,这些实验鼠经过基因改造,其体内不包含β抑制蛋白。博恩对这些实验鼠和对照组的常规实验鼠都注射吗啡。既然科学家熟知实验鼠会对吗啡做出什么样的反应,那么,被敲除β抑制蛋白的实验鼠所表现出的与常规实验鼠不同的任何反应,都将对β抑制蛋白的作用提供线索。

被给予吗啡的常规实验鼠,一般都会明显兴奋地跑来跑去。而被敲除β抑制蛋白的实验鼠则不同。这两者之间的区别,就连6岁小孩也一眼能看出。稍后的研究,显示出更多有希望的迹象:被敲除β抑制蛋白的实验鼠,在被给予吗啡后更少出现便秘和呼吸抑制,而且吗啡的镇痛作用更强。

突然间,阿片类药物的双刃剑假设看来就不一定是正确的了。如此看来,阿片类药物的效应并非必须是一揽子交易——你可以收获想要的效应,摈弃不想要的效应。换句话说,在缺少β抑制蛋白的情况下,吗啡是一种更好的药物。

博恩解释说,这项重要发现意味着,阿片受体并不是“开/闭”开关,并不是把钥匙插进去就能打开锁。阿片受体就像是一扇可通向两条路径的双闸花园门,这两条路径分别是G蛋白路径和β抑制蛋白路径。使用吗啡打开门锁,开启的一扇旋转门通向两条路径。改变这扇门,让β抑制蛋白一侧关闭,就像被敲除β抑制蛋白的实验鼠那样,就能只打开G蛋白路径,收获吗啡的主要益处,产生更少的副作用。

但博恩指出,实际情况也许并非总是这么简单明了:在每个受体,副作用和正作用都会截然分成β抑制蛋白和G蛋白信号通道。尽管如此,仍需弄懂这些基本机制,也就是必须进行基础研究,真正了解相关的生理学。

问题在于,你并不能改变人体自身的μ受体这扇门——这需要在一个人出生之前就进行基因改造。因此,你需要的是一套不同的钥匙:新药,即G蛋白倾向性诱导剂。G蛋白倾向性诱导剂只会开启G蛋白通道的门,副作用通道的门则被牢牢锁上。2004年,博恩开始寻找这套钥匙。2008年,她开始与特里韦纳的科学家联手。后者把这种合作视为一条药物研发途径,前者则把它视为一条学术研究之路。两者都在其中看到了某种希望。

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