血管中膜与主动脉夹层发病机制的研究进展

吴琪，王志维

• 综述 •

血管中膜与主动脉夹层发病机制的研究进展

吴琪1，王志维1

1 主动脉中膜与血管平滑肌细胞

1.1 血管平滑肌细胞特点 血管平滑肌细胞（VSMC）是血管中膜中最重要的细胞成分，具有维持主动脉血管壁正常功能与结构的作用[3]。Lacolley证实VSMC的表型转化对胸主动脉夹层、高血压等心血管疾病的发生发展有着极其重要的作用[4]。影响VSMC表型转化的因素众多，新近研究表明，MicroRNA（miRNA）对VSMC的表型转化具有重要作用[5]。

1.2 microRNA参与平滑肌细胞表型转化影响中膜功能

miRNA是一组短小（约20～25个核苷酸）的单链非编码RNA，衍生于miRNA前体（pre-miRNA）的一种酶切消化产物，成熟的miRNA组装到RNA诱导的沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC）中，通过碱基互补配对的方式识别靶mRNA，根据碱基互补配对的方式不同指导沉默复合体降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA翻译，调控靶蛋白的表达，起到调节组织、器官、细胞的生长的作用[6]。研究发现，各类miRNA通过影响不同靶基因调控VSMC的表型转化。Claudio Iaconetti等通过对大鼠颈动脉平滑肌研究发现，miRNA-23b通过FOXO4显著促进VSMC中平滑肌α-肌动蛋白（α-actin）及平滑肌肌球蛋白重链（MYH11）标记基因的表达，从而促进VSMC由合成型向收缩型转化[7]（表1）。Rangrez AY等通过用PI处理VSMC使miRNA223高表达，发现Mef2c及RhoB表达明显升高，从而促进VSMC由收缩型转化为合成型[8]（表2）。Song等[8]发现miRNA223通过P13KAKT信号通路，上调IGF-1R的表达，从而使VSMC由合成型向收缩型转化[9]。由此可见，同种miRNA可以通过调控不同的靶蛋白表达，对VSMC的表型转化起到截然不同的效果。miRNAs与VSMC表型转化的研究，对于进一步探究主动脉夹层的发病机制具有重要意义，同时也为该病的治疗提供了新的治疗靶点和方法。但是，在主动脉夹层患者中膜VSMC中影响各类miRNAs表达改变的原因及分子机制还不明了，尚需进一步的研究。

表1 各类miRNA介导VSMC由合成型向收缩型转化

表2 各类miRNA介导VSMC由收缩型转化为合成型

2 血管中膜细胞骨架相关蛋白与主动脉夹层

2.1 血管中膜SM22α与主动脉夹层 细胞骨架相关蛋白通过参与VSMC表型转化和主动脉中膜炎症反应等方式影响主动脉中膜的功能和组织结构。Lees Miller等于1987年首次从鸡的胃平滑肌中分离出SM22α蛋白[10]。是一种重要的细胞骨架蛋白，通过与α肌动蛋白相互作用而实现对细胞骨架重构的调节。具有严格的细胞表型特异性和组织特异性。Fu 等[11]研究发现，SM22α有actin结合区域，SM22α羧基端的154～161位氨基酸序列与羟基端单-C型凝集素受体（CLR）175～195位氨基酸对SM22α的actin结合活性非常重要，形成一个较大的actin结合区域，共同决定SM22α的actin结合活性，SM22α使actin集结成束，使得VSMC由合成型向收缩型转化。Morgan等在野生型或G/C阻遏突变的SM22α启动子LacZ转基因小鼠发现，KLF4、pELK-1、HDAC2与G/C阻遏原件具有协同抑制SM22α启动子的作用，使SM22α表达下调，促使VSMC向合成型转化，导致主动脉中膜功能状态降低，主动脉弹性减弱，促进主动脉夹层的发生发展[12]。Shen 等[13]通过鼠颈动脉剥脱作为动脉损伤模型发现：SM22基因敲除的（SM22 - / - ）小鼠VCAM1、ICAM1、CX3CL1、CCL2和PTGS2促炎基因表达增强，且VSMC的SM22α下调可以通过ROS介导NF-κB途径的激活，促使主动脉炎症反应的发生。也为细胞骨架的重构与主动脉炎症反应之间的联系提供了证据[13]。可见SM22α可通过影响VSMC表型转换及激活相应炎症反应对主动脉中膜的形态和功能产生影响。

2.2 血管中膜骨桥蛋白与主动脉夹层 骨桥蛋白（OPN）是种磷酸化糖蛋白，主要表达于合成型VSMC中。Yuan等[14]发现主动脉夹层患者血清OPNmRNA与正常组相比明显上升，表明OPN在主动脉疾病的发生发展中起到了重要的作用。Kyo等[15]的研究发现，在人工诱发的高血压小鼠或自发性高血压小鼠中，当VSMC受到机械牵拉时OPN表达明显上调，可见血流动力学引起的VSMC机械拉伸（MS）可以调高OPN的表达。进一步用PI3K-Akt抑制剂处理VSMC，OPN表达降低，可见，PI3K-Akt极可能为OPN的表达的通路之一。正常高血压小鼠与自发性高血压小鼠中OPN和基质金属蛋白酶-2 （MMP-2）的表达在主动脉组织明显提升，OPN与MMP-2表达在高血压OPN缺失小鼠明显降低，MS极有可能通过OPN进而影响MMP-2的表达。总之，MS主要通过PI3K-Akt通路调控OPN表达，进而通过提高MMP-2的表达导致血管的重塑，影响主动脉中膜的功能状态[15]。

细胞骨架相关蛋白通过对VSMC表型及炎症因子的调节，对主动脉中膜甚至主动脉壁全层的结构和功能变化产生重要作用，影响主动脉夹层的发生发展。对细胞骨架蛋白的相应研究，在一定程度上对血流动力学不稳定成为主动脉夹层的诱因提供了一定的理论基础。这不仅为主动脉夹层的治疗以及预防提供了新思路，也为主动脉夹层发病时快速准确的筛查提供了新的检测指标。

3 血管中膜炎症因子与主动脉夹层

随着对主动脉夹层研究的深入，发现炎症因子对于主动脉夹层的发病具有重要作用。并且，炎症细胞及炎症因子大部分聚集于血管中膜，其可能是主动脉夹层的始动原因之一，也可能是主动脉夹层病发后的必然结果。多项研究已证实白介素-6（IL-6）、干扰素-γ（INF-γ）、肿瘤坏死因子（TNF-α），组织生长因子（TGF-β）等炎症因子与主动脉夹层的发病有着重要的联系[16,17]。

3.1 血管中膜转化生长因子β与主动脉夹层 转化生长因子β（TGF-β）超家族是一类分泌多肽。其参与了心血管疾病与纤维增生性疾病的发生发展[18-20]。Wang等[21]发现TGF-β可以通过抑制主动脉组织中基质金属蛋白酶-12的活性进而减少基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的生成，同时Jr等[22]发现TGF-β还可以抑制VSMC分泌MMP-2。TGF-β除了参与血管炎症反应进程外，还可以通过PI3K-AKT-ID2信号通路促进中膜VSMC细胞由收缩型转化为合成型。导致血管中膜弹性及收缩能力降低，血管壁薄弱。诱导主动脉夹层的发生[23]。TGF-β通过激活2种不同的受体：ALKl与ALK5，以2种不同的信号通路调控内皮细胞的增殖[24]。同时，由于TGF-β在促进内皮细胞增殖时会增加主动脉内膜与中膜的距离，影响主动脉中膜血供，导致中膜层VSMC的凋亡与坏死。促进主动脉夹层的发生发展[25,26]。炎症因子可通过炎症反应以外的方式促进主动脉夹层的发生发展。

3.2 血管中膜其他炎症因子与主动脉夹层 Liang等[27]在人气管平滑肌中的研究发现磷酸化的p38和JNK途径是IL-1β诱导MMP-9表达的主要信号通路，通过该途径进一步激活NF-kB，在形成促炎放大环的同时，诱使MMP-9的表达增加，加剧弹性蛋白与纤维蛋白的降解，使得主动脉中膜弹性降低，组织结构薄弱。体外实验表明，INF-γ可以诱导T淋巴细胞产生MMP-9[28]。Chang等[29]研究发现，INF-γ可通过磷酸化的p38-JNK通路诱导细胞凋亡，其可能通过该通路诱导主动脉中膜VSMC的凋亡，从而导致主动脉夹层的发生。细胞炎症细胞因子对主动脉中膜的影响主要通过相应细胞通路实现对基质金属蛋白酶家族（MMPs）的表达调控而实现，MMPs通过降解细胞外基质，引起主动脉弹性降低，促进主动脉重塑，从而影响主动脉中膜的功能状态[30]。

4 血管中膜细胞外基质糖蛋白与主动脉夹层

细胞外基质糖蛋白Fibulin家族共有七位已知成员，均有串联重复的钙结合表皮生长因子（cbEGF）样结构域及一个C末端纤维蛋白模块[31]。随着主动脉夹层发病机制研究的深入，Fibulin在维持主动脉中膜正常形态以及VSMC的移行、表型转化和分化的作用也逐渐明了。

4.1 血管中膜Fibrillin-1与主动脉夹层 Fibrillin-1分子量为350 kDa，含有2871个氨基酸且富含半胱氨酸的糖蛋白[32]，其合成异常是马凡综合征（MFS）发病的主要原因之一。Fibrillin-1主要通过影响微纤维的合成与装配从而影响主动脉中膜的结构功能。弹性收缩单位是主动脉中膜的一种功能结构性单位，为SMC和弹性纤维提供了直接的联系[30]。其包括47个EGF样基序和7个TGF-β1结合蛋白样基序，大部分EGF样基序包含一个钙结合序列，TGF-β1蛋白样基序包括8个半胱氨酸[33]。Dietz等[34]研究发现，一些基因突变通过替换一个半胱氨酸和破坏二硫键配对，破坏EGF样结构域。Whiteman等[35]发现结构域的错误折叠将影响Fibrilin-1组装成微纤维及其分泌到ECM中[35]。Suk等[36]在研究在cb-EGF结构域中C1977Y和C1977R的两个FBN1的错义突变发现，突变片段对水解酶敏感性增高，cb-EGF改变了Fibrillin-1结构，使其更易被蛋白酶降解。Fibrillin-1结构发生改变时，微纤维结构变化，主动脉中膜弹性收缩单位结构功能退化，主动脉中膜功能降低，易致主动脉夹层发生。

4.2 血管中膜Fibrillin-3与主动脉夹层 以往观点认为Fibulin-3在心血管疾病的发生发展中并无明显作用[37-39]。但最近研究发现，Fibulin-3与心血管系统有着极大的联系，其表达上调有益于血管正常功能状态维持[40]。但其在血管重构中的作用机制并不清楚。在最近研究中，ZHONGWEI LIN将10只 Wistar-Kyoto（WKY）老鼠（对照组）和30只自发性高血压的老鼠（SHRs）进行针对Fibulin-3研究的实验。发现安慰组较注射Fibulin-3对照组的fibulin-3和MMP2/9在蛋白及mRNA在胸主动脉的表达水平明显上调。安慰剂组较对照组活性氧（ROS）明显上升。这些结果表明，Fibulin-3可能会通过降低MMP-2/MMP-9的表达、减轻氧化应激从而起到保护主动脉壁的作用[41]。

4.3 血管中膜Fibrillin-4与主动脉夹层 Huang等通过敲除小鼠编码Fabulin-4的基因，发现Fbln4基因突变的小鼠与VSMC收缩基因突变所导致的胸主动脉瘤的血管表型非常相似，认为VSMC的内在性能和体内主动脉瘤发展存在潜在的联系。在主动脉中膜，Fabulin-4具有促进弹性纤维的形成以及VSMC最终分化、变异等多重作用。在Fbln4缺陷的情况下，VSMC不能完全分化成熟。其正常的表达对与主动脉壁中膜的功能及组织形态具有重要作用。该研究为Fibulin-4在主动脉夹层中介导VSMC表型转化进而对主动脉夹层的影响提供了证据。同时在主动脉病变中，先天的Fibulin-4缺失明显的上调SMC中p-ERK1/2 的表达，以及VSMC收缩表型的下调，并且为ERK1/2作为潜在的升主动脉瘤和主动脉夹层治疗和预防的靶点提供了一个基础[42]。

4.4 血管中膜Fibrillin-5与主动脉夹层 Fibulin-5是一种细胞外基质中大小为55kD的糖蛋白，主要表达于富含弹性纤维的组织中，起调节血管细胞行为及弹性纤维沉积作用[43,44]。存在于整个主动脉中膜，对于弹性纤维的形成具有重要作用[45-50]。最新研究发现，Fibulin-5主要通过整合素α5β1和α4β1与VSMC相结合，并调控VSMC行为，抑制其增生，移行、转化[51]。在主动脉夹层患者主动脉免疫组化结果显示，Fibulin-5阳性表达于主动脉壁平滑肌细胞胞质中[52]。且主动脉夹层组与对照组比较，Fibulin-5表达明显较少[53]。多项研究表明Fibulin-5与主动脉夹层的发病及其进展有着重要的联系，但是现在对于引起Fibulin-5下调的分子机制尚不明确，进一步的研究可促进主动脉夹层的预防以及治疗。细胞外基质糖蛋白家族对主动脉中膜的形态结构具有极其重要的作用，于主动脉夹层的发病有着紧密的联系，在主动脉中膜弹性收缩单位功能的维持、调控氧化应激、炎症，调节VSMC的转化、增殖移行等方面均具有重要作用，现对于其研究尚不广泛，关于引起细胞外基质糖蛋白改变的原因尚不清楚，需要进行更为深入的研究。

5 结语

主动脉夹层的发病是由多种原因导致的结果，主动脉中膜作为历来的研究热点在一些方面已经较为透彻，且现今对主动脉发病机制的研究已不仅仅局限于主动脉中膜。但是，主动脉中膜在主动脉夹层发病过程中的重要性不言而喻，并且关于其发病机制研究的最终突破点还是存在于中膜研究中，随着研究水平的不断深入和新兴技术如蛋白质组学，基因芯片等的提出，有助于对中膜在主动脉夹层发病机制中的作用进行更为深入的探讨。

[1] Tang PC,Coady MA,Lovoulos C,et al. Hyperplastic Cellular Remodeling of the Media in Ascending Thoracic Aortic Aneurysms[J]. Circulation,2005,112(8):1098-105.

[2] Schlatmann TJ,Becker AE. Pathogenesis of dissecting aneurysm of aorta. Comparative histopathologic study of significance of medial changes[J]. Am J Cardiol,1977,39(1):21-6.

[3] Waldmüller S,Müller M,Warnecke H,et al. Genetic testing in patients with aortic aneurysms/dissections: a novel genotype/ phenotype correlation[J]. Eur J Cardio Thorac,2007, 31(6):970-5.

[4] Lacolley P,Regnault V,Nicoletti A,et al. The vascular smooth muscle cell in arterial pathology: a cell that can take on multiple roles[J]. Cardiovasc Res,2012,95(2):194-204.

[5] Li P,Zhu N,Yi B,et al. MicroRNA-663 Regulates Human Vascular Smooth Muscle Cell Phenotypic Switch and Vascular Neointimal Formation[J]. Circ Res,2013,113(10):1117.

[6] Zhao Y,Srivastava D. A developmental view of microRNA function[J]. Trends Biochem Sci,2007,32(32):189-97.

[7] Iaconetti C,Rosa SD,Polimeni A,et al. Down-Regulation of miR-23b Induces Phenotypic Switching of Vascular Smooth Muscle Cells in vitro and in vivo[J]. Cardiovasc Res,2015,107(4):522-33.

[8] Song L,Duan P,Guo P,et al. Downregulation of miR-223 and miR-153 mediates mechanical stretch-stimulated proliferation of venous smooth muscle cells via activation of the insulin-like growth factor-1 receptor[J]. Arch Biochem Biophys,2012,528(2):204-11.

[9] Rangrez AY,M'Bayamoutoula E,Metzingerle MV,et al. Inorganic phosphate accelerates the migration of vascular smooth muscle cells: evidence for the involvement of miR-223[J]. Plos One,2011,7(10):397-400.

[10] Lees-Miller JP,Heeley DH,Smillie LB,et al. Isolation and characterization of an abundant and novel 22-kDa protein (SM22) from chicken gizzard smooth muscle[J]. J Biol Chem,1987,262(7):2988-93.

[11] Fu Y,Liu HW,Forsythe SM,et al. Mutagenesis analysis of human SM22: characterization of actin binding[J]. J Appl Physiol,2000,89(5): 1985-90.

[12] Salmon M,Gomez D,Greene E,et al. Cooperative binding of KLF4, pELK-1, and HDAC2 to a G/C repressor element in the SM22α promoter mediates transcriptional silencing during SMC phenotypic switching in vivo[J]. Circ Res,2012,111(6):685-96.

[13] Shen J,Yang M,Ju D,et al. Disruption of SM22 promotes inflammation upon artery injury via NF-κB activation[J]. Circ Res,2010,106(8):1351-62.

[14] Yuan SM,Wang J,Huang HR,et al. Osteopontin expression and its possible functions in the aortic disorders and coronary artery disease[J]. Rev Bras Cir Cardiov,2011,26(2):173-82.

[15] Seo KW,Lee SJ,Ye BH,et al. Mechanical stretch enhances the expression and activity of osteopontin and MMP-2 via the Akt1/AP-1 pathways in VSMC[J]. J Mol Cell Cardiol,2015,85:13-24.

[16] Müller BT,Modlich O,Prisack HB,et al. Gene Expression Profiles in the Acutely Dissected Human Aorta[J]. Eur J Cardiov Prev R,2002,24(4):356-64.

[17] Weis-Müller BT,Modlich O,Drobinskaya I,et al. Gene expression in acute Stanford type A dissection: a comparative microarray study[J]. J Transl Med,2006,4(1):1-16.

[18] Shi Y,Massagué J. Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus[J]. Cell,2003,113(6):685-700.

[19] Weiss A,Attisano L. The TGFbeta Superfamily Signaling Pathway[J]. Wires Dev Biol,2013,2(1):47-63.

[20] Choi JC,Lemaire SA. Thoracic aortic dissection: genes, molecules, and the knife[J]. Tex Heart Inst J,2011,39(39):838-9.

[21] Wang Y,Hherbin AO. TGF-beta activity protects against inflammatory aortic aneurysm progression and complications in angiotensin II-infused mice[J]. J Clin Invest,2010,120(2):422.

[22] Jr RG,Updike DL,Bullen EC,et al. TGF-beta suppresses the upregulation of MMP-2 by vascular smooth muscle cells in response to PDGF-BB[J]. Am J Physiol-Cell Ph,2010,298(1):191-201.

[23] Zhu SB,Zhu J,Zhou ZZ,et al. TGF-β1 induces human aortic vascular smooth muscle cell phenotype switch through PI3K/AKT/ ID2 signaling[J]. Am J Transl Res,2015,7(12):2764-74.

[24] Goumans MJ,Valdimarsdottir G,Itoh S,et al. Activin receptor-like kinase (ALK)1 is an antagonistic mediator of lateral TGFbeta/ALK5 signaling[J]. Mol Cell,2003,12(4):817-28.

[25] Li D,Zhang C,Song F,et al. VEGF regulates FGF-2 and TGF-beta1 expression in injury endothelial cells and mediatessmooth muscle cells proliferation and migration[J]. Microvasc Res,2009,77(77):134-42.

[26] Moonen JR,Krenning G,Brinker MG,et al. Endothelial progenitor cells give rise to pro-angiogenic smooth muscle-like progeny[J]. Cardiovasc Res,2010,86(3):506-15.

[27] Liang KC,Lee CW,Lin WN,et al. Interleukin-1beta induces MMP-9 expression via p42/p44 MAPK, p38 MAPK, JNK, and nuclear factorkappaB signaling pathways in human tracheal smooth muscle cells[J]. J Cell Physiol,2007,211(3):759-70.

[28] Xiong W,Zhao Y,Prall A,et al. Key roles of CD4+ T cells and IFN-gamma in the development of abdominal aortic aneurysms in a murine model[J]. J Immunol,2004,172(4):2607-12.

[29] Chang YH,Chao Y,Hsieh SL,et al. Mechanism of LIGHT/interferongamma-induced cell death in HT-29 cells[J]. J Cell Biochem,2004, 93(6):1188-202.

[30] Dumont O,Loufrani L,Henrion D. Key role of the NO-pathway and matrix metalloprotease-9 in high blood flow-induced remodeling of rat resistance arteries[J]. Arterioscl Throm Vas,2007,27(2):317-24.

[31] Kobayashi N,Kostka G,Garbe JH,et al. A comparative analysis of the fibulin protein family. Biochemical characterization, binding interactions, and tissue localization[J]. J Biol Chem,2007,282(16): 11805-16.

[32] Davis EC. Smooth muscle cell to elastic lamina connections in developing mouse aorta. Role in aortic medial organization[J]. Lab Invest,1993,68(1):89-99.

[33] Milewicz DM. Identification of defects in the fibrillin gene and protein in individuals with the Marfan syndrome and related disorders[J]. Tex Heart I J,1994,21(1):22-9.

[34] Dietz HC,Saraiva JM,Pyeritz RE,et al. Clustering of fibrillin (FBN1) missense mutations in Marfan syndrome patients at cysteine residues in EGF-like domains[J]. Hum Mutat,1992,1(5):366-74.

[35] Whiteman P,Hutchinson S,Handford PA. Fibrillin-1 misfolding and disease[J]. Antioxid Redox Sign,2006,8(3-4):338-46.

[36] Suk JY,Jensen S,McGettrick AWillis AC,et al. Structural consequences of cysteine substitutions C1977Y and C1977R in calcium-binding epidermal growth factor-like domain 30 of human fibrillin-1[J]. J Biol Chem,2005,279(49):51258-65.

[37] Miosge N,Sasaki T,Chu ML,et al. Ultrastructural localization of microfibrillar fibulin-1 and fibulin-2 during heart development indicates a switch in molecular associations[J]. Cmls-Cell Mol Life S,1998,54(6):606-13.

[38] Giltay R,Timpl R,Kostka G. Sequence, recombinant expression and tissue localization of two novel extracellular matrix proteins, fibulin-3 and fibulin-4[J]. Matrix Biol,1999,18(5):469-80.

[39] Nakamura T,Ruiz-Lozano P,Lindner V,et al. DANCE, a novel secreted RGD protein expressed in developing, atherosclerotic, and balloon-injured arteries[J]. J Biol Chem,1999,274(32):22476-83.

[40] Kobayashi N,Kostka G,Garbe JH,et al. A comparative analysis of the fibulin protein family. Biochemical characterization, binding interactions, and tissue localization[J]. J Biol Chem,2007,282(16): 11805-16.

[41] Åsa Ström,Olin AI,Aspberg A,et al. Fibulin-2 is present in murine vascular lesions and is important for smooth muscle cell migration[J]. Cardiovasc Res,2006,69(3):755-63.

[42] Huang J,Davis ES. Fibulin-4 deficiency results in ascending aortic aneurysms: a potential link between abnormal smooth muscle cell phenotype and aneurysm progression[J]. Circ Res,2009,106(3):583-92.

[43] Chu Mon Li,Tsuda Takeshi. Fibulins in development and heritable disease[J]. Birth Defects Res A,2004,72(72):25-36.

[44] Argraves WS,Greene LM,Cooley MA,et al. Fibulins: physiological and disease perspectives[J]. Embo Rep,2003,4(12):1127-31.

[45] Starcher BC. Fibulin-5 is an elastin-binding protein essential for elastic fibre development in vivo[J]. Nature,2002,415(6868):168-71.

[46] Qian Z,Davis EC,Richardson JA,et al. Molecular Analysis of Fibulin-5 Function during De Novo Synthesis of Elastic Fibers[J]. Mol Cell Biol,2007,27(3):1083-95.

[47] Freeman LJ,Lomas A,Hodson N,et al. Fibulin-5 interacts with fibrillin-1 molecules and microfibrils[J]. Biochem J,2005,388(1):1-5.

[48] Elhallous E,Sasaki T,Hubmacher D,et al. Fibrillin-1 interactions with fibulins depend on the first hybrid domain and provide an adaptor function to tropoelastin[J]. J Biol Chem,2007,282(12):8935-46.

[49] Kobayashi N,Kostka G,Garbe JH,et al. A comparative analysis of the fibulin protein family. Biochemical characterization, binding interactions, and tissue localization[J]. J Biol Chem,2007,282(16): 11805-16.

[50] Spencer JA,Hacker SL,Davis EC,et al. Altered vascular remodeling in fibulin-5-deficient mice reveals a role of fibulin-5 in smooth muscle cell proliferation and migration[J]. P Natl Acad Sci Usa,2005,102(8):2946-51.

[51] Amanda C,Lomas,Kieran T,et al. Fibulin-5 binds human smoothmuscle cells through α5β1 and α4β1 integrins, but does not support receptor activation[J]. Biochem J,2007,405(3):417-28.

[52] Nakamura T,Lozano PR,Ikeda Y. Fibulin-5/DANCE is essential for elastogenesis in vivo[J]. Nature,2002,415(6868):171-5.

[53] Starcher BC. Fibulin-5 is an elastin-binding protein essential for elastic fibre development in vivo[J]. Nature,2002,415(6868):168-71.

本文编辑：阮燕萍

R543.1

A

1674-4055(2017)05-0625-04主动脉夹层（AD）是一种极其凶险的大血管疾病，起病急骤，死亡率高。典型的主动脉夹层表现为主动脉内膜撕裂，血液涌入中膜内，主动脉中膜沿长轴分离，形成假腔。其发病机制尚不明确。现普遍认为主动脉夹层的主要病理改变包括：弹性纤维的碎片化和丢失；蛋白多糖沉积；平滑肌细胞（SMC）的凋亡与丢失[1]。主动脉中膜存在潜在的结构缺陷可能是主动脉夹层发生的形态学基础，而随后的血流动力学改变对其进展起着重要的作用[2]。随着研究的深入，血管中膜在主动脉夹层发病中的机制日益受到重视。本文现就主动脉中膜的组织结构及生理功能与主动脉夹层发病机制的研究进展进行系统的分析及综述。

国家自然科学基金(8157020938)

1430060 武汉,武汉大学人民医院心血管外科

王志维,E-mail:wangzhiwei@whu.edu.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.05.33