不同剂量羟考酮预处理对体外循环心脏手术患者血流动力学及围术期炎性因子的影响

武春银，王瑞婷，疏树华

(安徽医科大学附属省立医院,合肥230001)

不同剂量羟考酮预处理对体外循环心脏手术患者血流动力学及围术期炎性因子的影响

武春银，王瑞婷，疏树华

(安徽医科大学附属省立医院,合肥230001)

目的 探讨不同剂量羟考酮预处理对体外循环心脏手术患者血液动力学及围术期血清炎性因子的影响。方法 选择体外循环下择期心脏瓣膜置换术患者60例，采用随机数字表法分为对照组、羟考酮低剂量组、羟考酮高剂量组，每组20例。羟考酮低、高剂量组麻醉诱导前5 min分别静脉注射0.08、0.12 mg/kg盐酸羟考酮注射液(5 mL)，对照组静脉注射等量生理盐水。各组于预处理前(t1)、体外循环开始即刻(t2)、体外循环结束(t3)、手术结束(t4)、手术后24 h(t5)，检测收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)、HR等血流动力学指标及血清TNF-α、IL-6、IL-10等炎性因子指标。结果 三组t2时SBP、DBP、MAP、HR均明显低于t1(P均<0.05)。t2、t3时羟考酮低剂量组SBP、DBP、MAP高于羟考酮高剂量组和对照组(P均<0.05)，且羟考酮高剂量组高于对照组(P均<0.05)。各组t2、t3、t4、t5时血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均明显高于t1(P均<0.05)。t2、t3、t4、t5时，羟考酮低剂量组血清TNF-α、IL-6水平低于羟考酮高剂量组和对照组(P均<0.05)，血清IL-10水平高于羟考酮高剂量组和对照组(P均<0.05)；羟考酮高剂量组血清TNF-α、IL-6水平低于对照组(P均<0.05)，血清IL-10水平高于对照组(P<0.05)。结论 羟考酮预处理有助于维持体外循环心脏手术患者血流动力稳定，缓解全身炎症状态，且0.08 mg/kg盐酸羟考酮预处理效果更好。

体外循环；心脏手术；羟考酮；血流动力学；炎性因子

心肌缺血再灌注损伤是体外循环心脏手术患者最常见的并发症之一。再灌注损伤诱导的全身炎症反应可造成严重的心肌损害，会对心脏血流动力学与后期心室重构产生影响[1]。盐酸羟考酮为阿片类生物碱半合成蒂巴因衍生物，多用于止痛及术后镇痛，具有起效迅速、作用时间适中、 生物利用度高等优点[2]。目前羟考酮用于体外循环心脏手术的研究较少[3]。2015年7月～2016年7月，我们观察了不同剂量羟考酮预处理对体外循环心脏手术患者血流动力学及围术期血清炎性因子的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择同期在安徽医科大学附属省立医院接受择期心脏瓣膜置换术患者60例，男44例、女16例，年龄(40.14±2.56)岁，体质量(52.12±3.45)kg。纳入标准：①术前经心脏超声诊断为单个瓣膜中重度病变，符合二尖瓣或主动脉瓣膜置换手术指征；②首次接受择期心脏瓣膜置换术；③术前均未接受糖皮质激素及免疫抑制治疗；④术前血生化指标正常；⑤心功能分级Ⅱ、Ⅲ级，ASA分级Ⅱ、Ⅲ级；⑥所有患者手术为同一主任医师主刀，同一组医生配合完成。排除合并中枢神经系统疾病及胰岛素依赖型糖尿病者，肝、肾、肺功能异常者，凝血功能异常者，妊娠及哺乳期妇女。采用随机数字表法将患者分为对照组、羟考酮低剂量组、羟考酮高剂量组，每组20例。三组临床资料具有可比性。本研究经安徽医科大学附属省立医院伦理委员会批准，患者或家属知情同意。

1.2 麻醉方法 所有患者术前30 min肌注吗啡0.1 mg/kg、东莨菪碱0.3 mg。入手术室后连接心电监护仪，开放静脉通路后行麻醉诱导。麻醉诱导前5 min，羟考酮低、高剂量组分别给予0.08、0.12 mg/kg盐酸羟考酮注射液(5 mL)，对照组给予等量生理盐水。麻醉诱导采用咪达唑仑0.1～0.2 mg/kg、舒芬太尼1～2 μg/kg、维库溴铵0.15～0.2 mg/kg、异丙酚1～2 mg/kg，静脉注射后行气管内插管机械通气(潮气量8～10 mL/kg，频率10～12次/min)，维持呼气末CO2分压30～35 mmHg。经右侧颈内静脉穿刺置管行静脉补液，监测中心静脉压(CVP)。维持麻醉用药为咪唑安定0.5～0.15 mg/kg、舒芬太尼0.5～1.5 μg/kg、维库溴铵0.1～0.15 mg/kg。补充乳酸等降低血液黏度，应用血管活性药物维持血压。

1.3 体外循环方法 麻醉诱导后行气管插管机械通气，常规开胸，静脉注射肝素3 mg/kg，经升主动脉与上下腔静脉插管建立体外循环通路，当全血凝固时间>480 s后开始体外循环。采用Stockert Ⅲ体外循环机及变温水箱、膜式氧合器，温度(28.56±2.21) ℃，红细胞压积(23±4)%，选择St.Thomas冷晶体停搏液，采用非搏动性单次灌注方式灌注。预充液选择乳酸林格氏液、胶体液、20%甘露醇、10%氯化钾、胶体液。晶胶比控制为1.0/0.6～0.8。主动脉阻断期间，灌注速度2.2～2.4 L/(min·kg)，鼻咽温29～31 ℃，肛湿27～29 ℃，有创平均动脉压50～80 mmHg。手术期间维持室温24 ℃左右。

1.4 相关指标观察

1.4.1 术中主动脉阻断时间、体外循环时间及手术时间 手术结束时统计。

1.4.2 血流动力学指标 各组于预处理前(t1)、体外循环开始即刻(t2)、体外循环结束(t3)、手术结束(t4)、手术后24 h(t5)时，采用Philips MT50型监护仪检测收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)、HR。

1.4.3 血清炎性因子水平 同期采集抗凝静脉血4 mL，3 000 r/min离心，取上清液，采用日立7600型全自动生化分析仪、ELISA法检测TNF-α、IL-6、IL-10水平。

2 结果

2.1 各组主动脉阻断时间、体外循环时间及手术时间比较 三组主动脉阻断时间、体外循环时间及手术时间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 三组主动脉阻断时间、体外循环时间及手术时间

2.2 各组不同时间血流动力学指标变化 与同组t1时比较，各组t2时SBP、DBP、MAP、HR均明显降低(P均<0.05)。各组t1时SBP、DBP、MAP、HR比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，t2、t3时羟考酮低剂量组SBP、DBP、MAP高于羟考酮高剂量组和对照组(P均<0.05)，且羟考酮高剂量组高于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.3 各组不同时间炎性因子水平比较 与同组t1时比较，各组t2、t3、t4、t5时血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均明显升高(P均<0.05)。各组t1时血清TNF-α、IL-6、IL-10水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；t2、t3、t4、t5时，羟考酮低剂量组血清TNF-α、IL-6水平低于羟考酮高剂量组和对照组(P均<0.05)，血清IL-10高于羟考酮高剂量组和对照组(P均<0.05)，且羟考酮高剂量组血清TNF-α、IL-6水平低于对照组(P均<0.05)，血清IL-10水平高于对照组(P<0.05)。见表3。

3 讨论

体外循环下心脏手术是临床上对机体重要器官影响最大的手术之一。心脏的手术操作、体外循环及麻醉的共同作用可使机体处于较强的应激状态，从而产生一系列严重影响机体重要器官功能的病理生理改变。体外循环开始时，由于灌注方式的改变、麻醉深度的增加、血黏度的下降以及儿茶酚胺浓度稀释性的降低，均会导致患者出现血压骤降，而低血压又可导致冠状动脉灌注不足，进一步加重心肌缺血、缺氧[4]，加重心、肺等重要器官的损伤。因此，体外循环下心脏手术期间血流动力学平稳，对减轻机体器官损害意义重大。研究表明，体外循环实际上是一个“控制性休克”过程，可导致患者血流动力学波动、全身炎症反应综合征等，但其机制尚未完全明确，可能与手术创伤、体外循环中炎性介质与细胞因子等作用有关[5，6]。Lee等[7]研究发现，体外循环开始时、结束时、手术结束时，患者SBP、DBP、MAP等血流动力学指标均会出现较大波动。本研究亦发现，三组体外循环开始后SBP、DBP、MAP、HR均明显下降，与以往文献[8，9]报道基本一致。目前，体外循环下心脏手术期间血流动力学指标波动较大已引起广泛关注，且有许多学者通过不同干预方式尝试维持体外循环心脏手术期间血流动力学的稳定，但效果尚不令人满意[10,11]。

表2 三组不同时间血流动力学指标变化

注：与同组t1时比较，*P<0.05；与对照组同时间比较，#P<0.05；与羟考酮低剂量组同时间比较，△P<0.05。

表3 各组不同时间血清点TNF-α、IL-6、IL-10水平比较

注：与同组t1时比较，*P<0.05；与对照组同时间比较，#P<0.05；与羟考酮低剂量组同时间比较，△P<0.05。

盐酸羟考酮是一种纯阿片μ、κ受体激动剂，与阿片μ受体亲和力仅为吗啡的1/10～1/5，主要与白蛋白结合(结合率为40%～45%)，脂溶性低，静脉注射盐酸羟考酮起效时间为2～3min，达峰时间为5min，消除半衰期为3.5h[12]，且血药浓度与药效作用具有良好的相关性，生物利用度高于60%，较低剂量也能发挥良好的镇痛效果。目前，有关盐酸羟考酮的研究主要集中在其术后镇痛方面，其对体外循环下心脏手术中血流动力学影响的研究甚少。有研究表明，μ受体激动剂可减轻腹部手术过程中的心血管反应，κ受体激动剂可抑制神经传导纤维的传导[13，14]。提示盐酸羟考酮可能对手术过程中机体的心血管系统反应及神经传导系统反应具有一定影响。本研究三组主动脉阻断时间、体外循环时间及手术时间无统计学差异，说明不同剂量羟考酮预处理对体外循环和手术时间无明显影响。本研究结果还显示，羟考酮预处理后，患者体外循环开始时SBP、DBP、MAP等波动幅度明显低于对照组，提示给予羟考酮预处理有利于维持体外循环心脏手术期间血流动力学稳定。0.12mg/kg盐酸羟考酮预处理患者较0.08mg/kg患者血流动力学指标波动幅度大，可能与盐酸羟考酮剂量增大对神经传导系统的抑制作用增加有关。

手术创伤炎症反应的核心是炎症细胞因子的释放，体外循环心脏手术所致全身炎症反应主要由促炎细胞因子(如TNF-α、IL-6)以及抗炎细胞因子(如IL-10)的平衡状态决定[15]。TNF-α不仅对组织细胞具有损伤作用，还能诱导IL-6等炎症介质的产生，导致血流动力学紊乱与心肌功能障碍[16]；IL-6是反应组织损伤的敏感性指标，IL-10为一种抗炎细胞因子，具有抑制中心粒细胞聚集与TNF-α、IL-6合成的功能，从而终止炎症反应。本研究结果显示，羟考酮预处理组不同时间血清TNF-α、IL-6水平均低于对照组，血清IL-10水平均高于对照组。提示羟考酮预处理有助于减轻体外循环心脏手术患者炎症反应状态，其机理可能与羟考酮可降低细胞内cAMP含量、干扰细胞炎性因子的合成与释放有关[17]。本研究还发现，羟考酮低剂量组血清TNF-α、IL-6水平低于羟考酮高剂量组，血清IL-10水平高于羟考酮高剂量组，这可能与羟考酮低剂量组血流动力学更稳定，从而减轻了对机体的影响有关。

总之，羟考酮预处理有助于维持体外循环心脏手术患者血流动力稳定，缓解全身炎症状态，0.08mg/kg盐酸羟考酮预处理效果更好。由于本研究样本量较少，且缺乏对不同剂量组不良反应的观察，结果有待于进一步观察证实。

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