甘皂液治疗干燥综合征的临床效果及对IL—33、IL—22水平的影响

李玲霄+丁炜

[摘要] 目的 觀察甘皂液治疗干燥综合征的效果及对血清白介素（IL）-33、IL-22水平的影响。 方法 选取2014年12月～2016年8月苏州市中医医院风湿科收治的40例原发性干燥综合征患者，采用随机数字表法将其随机分为对照组和实验组，每组各20例。对照组给予羟氯喹治疗，实验组在此基础上加用甘皂液治疗，疗程为3个月。对比分析两组临床疗效、中医证候积分和血清IL-33、IL-22的水平变化。 结果 实验组临床总有效率为90%，显著高于对照组（60%），差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，实验组口干、眼干、胸闷、关节疼痛积分均较本组治疗前显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05）；对照组治疗后口干、眼干、关节疼痛积分较治疗前明显下降（P < 0.05），但胸闷积分组内治疗前后差异无统计学意义（P > 0.05）；实验组治疗后口干、眼干、胸闷及关节疼痛的证候积分均显著低于对照组（P < 0.05）。两组治疗后血清中IL-33、IL-22水平均较治疗前显著下降（P < 0.05），且实验组IL-33、IL-22水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 在西医对症治疗基础上，联合甘皂液治疗干燥综合征患者是有效的，其能有效改善口眼干燥、关节疼痛、胸闷症状，以及炎性反应。

[关键词] 干燥综合征；甘皂液；白介素33；白介素22

[中图分类号] R442.8 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）06（b）-0142-04

Clinical effect of Ganzao Liquid in the treatment of Sjgren's syndrome and its influence on the levels of IL-33 and IL-22

LI Lingxiao DING Wei

Department of Traditional Chinese Medicine， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing 210029， China

[Abstract] Objective To observe the curative effect of Ganzao Liquid in the treatment of Sjgren's syndrome and its influence on the levels of interleukin （IL）-33 and IL-22. Methods Forty patients with primary Sjgren's syndrome admitted to Department of Rheumatism of Suzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from December 2014 to August 2016 were selected and randomly divided into control group and experimental group by random number table method， with 20 cases in each group. The control group was given Hydroxychloroquine， on basis of which， the experimental group was added with Ganzao Liquid. The course was three months. The clinical effect， TCM symptom scores and serum levels of IL-22， IL-33 of the two groups were compared and analyzed. Results The total effective rate of experimental group was 90%， which was higher than that of control group （60%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the TCM symptoms scores of dry mouth， dry eye， chest distress， joint pain in the experimental group were all lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）； the TCM symptoms scores of dry mouth， dry eye， joint pain in the control group were all lower than those before treatment （P < 0.05）， while there was no statistically significant difference of chest distress score in the control group before and after treatment （P > 0.05）； the TCM symptoms scores of dry mouth， dry eye， chest distress， joint pain in the experimental group after treatment were all lower than those of control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of IL-22， IL-33 in the two groups were all lower than those before treatment （P < 0.05）， and the levels of IL-22， IL-33 in the experimental group were all lower than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion On basis of symptomatic treatment of western medicine， Ganzao Liquid in the treatment of Sjgren's syndrome is effective， which can effectively improve the dry mouth， dry eye， joint pain， chest distress， and inflammatory reactions.

[Key words] Sjgren's syndrome； Ganzao Liquid； Interleukin-33； Interleukin-22

干燥综合征是一种以外分泌腺灶性淋巴细胞浸润为特征，累及多器官、多系统的全身性自身免疫性疾病[1]，主要损伤唾液腺和泪腺，引起口眼干燥症，还可出现腺体外症状。干燥综合征可分为原发性和继发性两种。本病单独存在时称为原发性干燥综合征，继发于其他自身性免疫疾病则称为继发性干燥综合征[2]。原发性干燥综合征在我国的人群患病率为0.29%～0.77%，好发于中年女性，男女之比为1∶9～1∶20，在老年人群中患病率则为3%～4%[3]。中医将此病归结于“燥痹”“燥证”等范畴。研究表明[3]，白介素（IL）-33在干燥综合征患者血清中的含量与疾病的严重程度呈正相关。IL-22主要由Th17细胞分泌[4]，有研究表明，在干燥综合征患者的血清中，IL-22水平明显升高，并与干燥综合征疾病严重程度呈正相关[5]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

全部40例病例来自2014年12月～2016年8月苏州市中医医院风湿科住院及门诊患者，采用随机数字表法将其随机分为实验组和对照组。实验组20例，男1例，女19例；年龄29～64岁，平均（52±10）岁；平均病程（7.29±6.21）个月。对照组20例，男2例，女18例；年龄34～65岁，平均（54±9）岁，平均病程（6.69±6.25）个月。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

西医诊断标准参照2002年干燥综合征国际分类标准，并排除其他全身免疫疾病即可诊断为原发性干燥综合征[6]。中医诊断标准参照2002年《中药新药临床研究指导原则》第二辑，辨证为气阴两虚血瘀证[7]。

1.3 纳入标准

符合原发性干燥综合征西医诊断标准及中医气阴两虚血瘀证诊断标准；患者知情同意并自愿受试。

1.4 排除标准

年龄<20岁或>70岁者；合并心脑血管疾病、造血系统及肝肾等严重原发性疾病；合并血液系统疾病及恶性肿瘤；妊娠或哺乳期妇女；不能严格遵守本研究要求按时服药；精神病患者。

1.5 方法

两组患者均予羟氯喹（商品名：纷乐，上海中西药业股份有限公司生产；生产批号：140901）口服，每次0.2 g，每日2次；外用人工泪液缓解眼睛干涩症状。实验组在此基础上加用甘皂液（苏州市中医医院中药制剂室制备，由甘草、皂角刺、生地、丹参、黄芪制成，水煎剂）进行治疗，每日1剂，分早晚2次口服。两组疗程均为3个月。

1.6 观察指标及疗效判定标准

1.6.1 临床疗效 临床疗效参照《中药新药临床研究指导原则》的评定标准。临床缓解：口干、眼干等临床症状消失，实验室指标[血沉、免疫球蛋白、抗干燥综合征抗原A抗体（抗SS-A抗体）、抗干燥综合征抗原B抗体（抗SS-B抗体）、类风湿因子（RF）]恢复正常；显效：临床症状明显改善，实验室指标5项中3项有所改善；有效：口眼干燥有所改善，实验室指标5项中1～2项有所改善；无效：口眼干燥等症状改善不明显，实验室指标改善不明显甚至加重[8]。总有效率（%）=（临床缓解例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6.2 中医证候积分 中医证候积分表参考《中药新药临床研究指导原则》中针对干燥综合征的症状分析表设计，以口干、眼干、关节疼痛、胸闷气短等为主要证候计算分级积分。0分：无症状、体征；1分：轻度症状、体征；2分：中度症状、体征；3分：重度症状、体征。

1.6.3 血清IL-22、IL-33检测 在接受治疗前，收集所有患者的外周静脉血各8 mL，于4℃下4000 r/min离心15 min，取血清分装于EP管中，于-80℃样本库中冻存。开始治疗后3个月，再次收集患者静脉血各8 mL，于4℃下4000 r/min离心15 min，取血清分装于EP管中，于-80℃样本库中冻存。实验使用R&D公司的Human IL-22 Quantikine ELISA kit和 Human IL-33 Quantikine ELISA kit，分別检测收集到的血清IL-22和IL-33水平。

1.7 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

研究过程中无脱落病例。

2.1 两组临床疗效比较

实验组总有效率为90%，明显高于对照组（60%），差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后中医主要证候积分比较

治疗前两组中医证候积分比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，实验组口干、眼干、胸闷、关节疼痛积分均较本组治疗前显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05）；对照组治疗后口干、眼干、关节疼痛积分较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P < 0.05），但胸闷积分组内治疗前后差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，实验组口干、眼干、胸闷、关节疼痛等证候积分均低于对照组（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后血清IL-22、IL-33水平比较

治疗前两组患者血清IL-22、IL-33水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者治疗后血清IL-22、IL-33水平均较治疗前显著降低（P < 0.05），且实验组治疗后血清IL-22、IL-33水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

3 讨论

原发性干燥综合征是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，主要累及外分泌腺，但在疾病进展的过程中，任何器官或黏膜表面均可受累。唾液腺泪腺等病变组织内有大量淋巴细胞浸润，形成淋巴细胞灶[9]。干燥综合征病因、病机尚不明确，普遍认为与遗传、病毒感染、免疫等相关，为机体T细胞和B细胞功能失调[10]，产生大量自身抗体和细胞因子，导致外分泌腺炎症产生，致使原发性干燥综合征发生[11]。IL-33属于IL-1家族，广泛分布于全身[12]。IL-33受体是由ST2和IL-1RAcP构成的复合物，Th2细胞表面稳定表达ST2，而IL-33与受体复合物形成IL-33/ST2通路，通过丝裂原激活MAPK和转录因子NF-κB完成信号传导[13]，诱导效应因子释放，调节免疫应答。IL-33还可作为Th2细胞的一类化学诱导物，介导Th2细胞的活化和迁移，表明Th2细胞的聚集与IL-33有一定关联[12]。因此IL-33在Th2型免疫中有重要作用。IL-33的基因序列与IL-1家族的IL-18及IL-1β相似，但其来源与IL-18及IL-1β不同，在造血细胞中检测出低水平的IL-33 mRNA表达，在自身免疫性疾病患者的慢性炎症组织内皮细胞中检测出高表达的IL-33 mRNA[14]。在许多免疫细胞和组织细胞上均可见IL-33表达，如树突状细胞、嗜酸性粒细胞巨噬细胞活化状态、上皮细胞、血管内皮细胞等上均有表达。而近年来更发现了心肌细胞和成纤维细胞上有IL-33表达。IL-33在不同的疾病中发挥着不同的作用[15]，如在冠心病中缓解冠状动脉粥样硬化病理变化；在类风湿性关节炎中参与病理损伤过程，促进炎性介质分泌，诱发局部炎性免疫细胞聚集及关节损伤；参与肺间质纤维化过程。有研究表明，IL-33在干燥综合征合并肺间质病变患者血清中含量明显高于干燥综合征无肺间质性病变患者，而肺间质病变是干燥综合征疾病腺体外症状中最常见的一种。IL-22是IL-10蛋白家族成员[16]。IL-22可由Th22细胞分泌，Th22细胞是新发现的CD4+T细胞亚群，有研究表明[6]，Th22细胞与IL-22呈正相关关系。IL-22是一种具有强致炎性的细胞因子[17]，其作用结果取决于可诱导IL-22R1亚基与IL-22结合蛋白（IL-22BP）水平之间的平衡关系，可通过协同作用增加其他炎性细胞因子的产生。研究表明，IL-22在原发性干燥综合征患者的血清和唾液腺中过表达，因此我们通过对两种细胞因子检测来推测干燥综合征患者炎性反应及肺纤维化程度。

目前治疗方式主要是对症治疗，无根治方法：口干患者多饮水、保持口腔卫生；眼干者使用人工泪液；阴道干燥用润滑液等；对于出现系统或脏器损伤者，用糖皮质激素和免疫抑制剂；关节疼痛者用非甾体类消炎药和氨基糖类药物治疗。

原发性干燥综合征属于中医“燥证”“燥痹”范畴，本病病因多端，既有外因，又有内因，既可因外感六淫致燥，又可因先天禀赋、内伤饮食、情志内伤、病理产物而燥邪内生，病机特点为津伤液燥，阴液亏虚，精血不足，清窍失于濡润，病久瘀血阻络，血脉不通，累及皮肤黏膜肌肉关节，深至脏腑而成本病[18]，本病特点为本虚标实，本虚为阴液亏虚，主要是肺脾肝肾四脏阴虚，标实为瘀毒互结[19]。中医治疗以益气养阴为主[20]，根据其临床症状辨证，以活血化瘀、通络、凉血解毒等方法进行治疗[21]。《中药新药临床研究指导原则》[8]将干燥综合征分为肝肾阴虚、气阴两虚、阴虚血瘀。气阴两虚型在临床上最为多见，气为血之帅，气虚则血行不畅而致瘀；阴虚津亏则血少成瘀，阴虚阳亢煎灼津液血液浓聚成瘀；外感温热燥邪或风寒、风热郁而化热，热入营血，血热成瘀；阳气可温煦推动气血，阳虚则寒，寒性凝滞，则成瘀；肝气郁结，气行则血行，气滞则血瘀。有研究表明，干燥综合征患者血液处于高凝状态[22]，多数患者具有瘀血表现。因此笔者在设置中医诊断标准时选取了气阴两虚血瘀证，采用西医对症治疗联合甘皂液并进行临床观察[23]，以期中西医结合治疗能取得良好的疗效。方中，以生地黄、生黄芪为君药，黄芪味甘微温，归脾、肺经，补一身之气；生地黄性味甘寒，入心、肝肾经，养阴生津。臣以丹参，活血养血养阴；皂角刺软坚散结，行气化痰；生甘草益气，调和诸药。诸药合用，共奏养阴润燥、通络散结、活血化瘀之功。

綜上所述，在常规西药对症治疗的基础上，合用甘皂液治疗干燥综合征具有较好的疗效，其能有效改善口干、眼干、胸闷、关节疼痛症状，改善中医证候，降低血清中IL-22、IL-33水平，减轻干燥综合征炎性反应。鉴于本研究样本量偏小，观察时间短，其远期疗效尚待于进一步研究。

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（收稿日期：2017-02-06 本文编辑：张瑜杰）