美托洛尔联合阿托伐他汀治疗对心力衰竭患者心率变异性及远期疗效的影响

谢阳++++++周浩粤++++++黄伟鹏++++++林宇鹏++++++张华弟

[摘要]目的 探讨美托洛尔联合阿托伐他汀治疗对慢性心力衰竭（CHF）患者心率变异性及远期疗效的影響。方法 采用病例对照研究设计，按一定入组标准回顾性选取2011年1月～2012年12月我院收治的CHF患者，病例组为符合入组标准同时使用阿托伐他汀治疗的患者，对照组为符合入组标准而未使用他汀类药物治疗的患者。以开始使用他汀的时间点作为纳入对照的基本匹配条件（入组时间相差在1周以内），同时匹配年龄和性别。最终共入组120例患者，将其分别作为病例组和对照组，各60例，两组均使用含美托洛尔的CHF标准治疗。随访12个月，观察两组患者治疗前和治疗6个月后心功能和心率变异性各项指标的变化，于治疗前和治疗12个月后采用SF-36量表对两组患者的生活质量进行评分，比较两组患者6、12个月的生存情况及治疗期间不良反应发生情况。结果 病例组患者治疗6个月后的左室射血分数（LVEF）为（49.38±6.42）%，显著高于对照组的（43.34±6.18）%，两组差异有统计学意义（P<0.05）；病例组患者治疗6个月后的左室舒张末期内径（LVEDD）和左室收缩末期内径（LVESD）分别为（60.39±3.02）、（41.25±5.68）mm，均显著低于对照组的（63.94±2.67）、（46.73±5.76）mm，两组差异有统计学意义（P<0.05）；病例组患者治疗6个月后的24 h所有窦性心搏R-R间期的标准差（SDNN）、24 h每5 分钟窦性心搏R-R间期平均值的标准差（SDANN）、相邻窦性心搏R-R间期差值的均方根（rMSSD）和24 h相邻窦性心搏R-R间期差值>50 ms的百分比（PNN50）分别为（116.79±20.54）ms、（108.22±13.04）ms、（22.74±6.12）ms和（12.76±4.83）%，均显著高于对照组的（92.38±18.72）ms、（92.31±12.58）ms、（15.73±5.78）ms和（8.29±2.74）%，两组差异有统计学意义（P<0.05）；病例组患者治疗12个月后的生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、社会功能、活力、情感职能和精神健康共8个维度的评分均高于对照组，两组差异有统计学意义（P<0.05）；病例组患者12个月的生存率为88.33%，高于对照组的73.33%，但两组差异无统计学意义（P>0.05）。结论 美托洛尔联合阿托伐他汀可有效改善CHF患者的心功能，提高其心率变异性，同时亦能提高患者的生活质量，安全有效，虽然对患者生存率未发现显著改善作用，但是在临床实际操作中，可以个体化分析患者情况，酌情使用。

[关键词]美托洛尔；阿托伐他汀；心力衰竭；心率变异性；死亡率

[中图分类号] RR541.6+1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）07（a）-0039-05

Impact of Metoprolol combined with Atorvastatin on heart rate variability and long-term effect in patients with heart failure

XIE Yang ZHOU Hao-yue HUANG Wei-peng LIN Yu-peng ZHANG Hua-di

Department of Cardiovascular Medicine，Jieyang People′s Hospital in Guangdong Province，Jieyang 522000，China

[Abstract]Objective To discuss the impact of Metoprolol combined with Atorvastatin on heart rate variability and long-term effect in patients with heart failure.Methods A case-control study design was used.Patients with chronic heart failure treated in our hospital from January 2011 to December 2012 were retrospectively selected according to the certain entry criteria.The case group was patients matching the entry criteria and given Atorvastatin treatment and the control group was patients matching the entry criteria and had no Atorvastatin treatment.The timing of initiation of statin use was used as a basic matched condition for including control （within 1 weeks of admission），while matching age and sex.120 patients were included with 60 cases in case group and 60 cases in control group.Standardized treatment including Metoprolol of CHF was used in each group.After 12-month follow-up，each index change of heart function and heart rate variability before treatment and after 6 months treatment in patients of the two groups were observed.Before treatment and after 12 months treatment，SF-36 scale was used to evaluate the quality of life score in patients of the two groups.The survival state and adverse reactions of 6 and 12 months during treatment were compared between the two groups.Results LVEF was （49.38±6.42）% in case group after 6-months treatment，which was higher than that in control group [（43.34±6.18）%]，and the difference was statistically significant （P<0.05）.LVEDD and LVESD were （60.39±3.02） mm and （41.25±5.68） mm in case group after 6-months treatment，which were lower than that in control group [（63.94±2.67），（46.73±5.76） mm] and the difference was statistically significant （P<0.05）.SDNN，SDANN，rMSSD and PNN50 were （116.79±20.54） ms，（108.22±13.04） ms，（22.74±6.12） ms and （12.76±4.83）% in case group after 6-months treatment，which were all higher than that in control group [（92.38±18.72） ms，（92.31±12.58） ms，（15.73±5.78） ms，（8.29±2.74）%] and the difference was statistically significant （P<0.05）.After 12 months，physiological function，physiological function，body pain，general health，vitality，social function，emotional function and mental health score of 8 dimensions in patients of case group patients were higher than those in control group，there was significant difference between the two groups （P<0.05）.The survival rate of 12 month in case group was 88.33%，which was higher than that （73.33%） of control group，but the difference between the two groups was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion Metoprolol combined with atorvastatin can effectively improve cardiac function in patients with CHF，improve the heart rate variability，but also can improve the quality of life of patients，and it is safe and effective，although the survival rate of patients with has no obvious improvement，but in clinical practice，patient status given individual analysis to conduct the discretionary use.

[Key words]Metoprolol；Atorvastatin；Heart failure；Heart rate variability；Mortality

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）又稱充血性心力衰竭，多发于老年人，是指由于各种原因导致的心肌损伤，心脏结构或功能发生变化，伴有心室充盈或射血功能障碍的一组临床综合征，也是各种心脏疾病进展的终末阶段[1]。近年来，随着我国社会人口老龄化的加剧和疾病谱的变化，CHF的发病率呈逐年上升趋势；由于CHF具有高发病率、高致死率的特点，严重威胁人们的生命健康，已引起人们的广泛关注[1]。酒石酸美托洛尔是临床上常用的选择性β-受体阻滞剂，现已广泛应用于CHF的治疗中[2]。阿托伐他汀是临床上有效的降脂药物，在心血管疾病的治疗中，尤其是针对冠脉缺血性疾病，具有重要价值。尽管两个大型的随机对照研究CORONA和GISSI-HF，均认为瑞舒伐他汀对CHF患者生存无额外获益；但临床上对此仍有争议，主要争议点在不同他汀有不同作用[3]。本研究回顾性分析美托洛尔联合阿托伐他汀治疗CHF的效果及对患者心率变异性的影响，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

采用病例对照研究设计，回顾性选取2011年1月～2012年12月我院收治的CHF患者。入组标准：①美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能诊断标准Ⅱ级或以上，且超声心动图显示LVEF≤40%[1]；②出院后在我院随访1年或以上；③住院期间和出院半年后至1年内有行心脏彩超检查；④出院后随访1年内死亡患者。排除标准：①合并明显膜瓣狭窄、心肌病或心源性休克的患者；②合并严重肝、肾功能不全的患者；③合并心房颤动、心房扑动等患者；④合并严重感染或恶性肿瘤的患者；⑤对所研究药物过敏的患者；⑥严重精神意识障碍而不能配合治疗的患者等。病例组为符合入组标准同时使用阿托伐他汀治疗的患者，对照组为符合入组标准而未使用他汀类药物治疗的患者。以开始使用他汀的时间点作为纳入对照的基本匹配条件（入组时间相差在1周内），同时匹配年龄（年龄差别在5岁以内）和性别。最终共入组120例患者，病例组和对照组各入组60例，纳入最后研究分析。

1.2治疗方法

两组患者均接受强心、利尿、扩血管、吸氧等CHF标准化治疗。所有患者稳定后均使用ACEI或ARB，与螺内酯治疗。对照组患者给予口服酒石酸美托洛尔（国药准字为H32025390，阿斯利康制药有限公司）治疗，初始剂量为6.25 mg/次，2次/d，视病情改善情况，每周增加剂量为6.25～12.5 mg/次，2～3次/d，最大剂量可用至25～50 mg/次，2次/d。而病例组患者则在对照组的基础上给予口服阿托伐他汀（国药准字H20051408，辉瑞制药有限公司）40 mg/次，1次/d。

1.3观察指标

随访1年。收集两组患者6、12个月的生存和生活质量情况及治疗期间不良反应的发生情况。心脏彩色多普勒检查是评价心功能最常用的无创性检查[1]；采用IE33 心悦超声显像仪（荷兰Philips公司）检测两组患者治疗前和治疗6个月后的心功能指标[左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、左室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）]。心率变异性可作为检测心血管疾病自主神经功能的主要指标，临床上可通过检测CHF患者自主神经功能变化评估药物的治疗效果[4-5]；采用美国BMS Holter C3000心电分析系统检测两组患者治疗前和治疗6个月后的心率变异性指标[24 h所有窦性心搏R-R间期的标准差（standard deviation of normal-to-normal intervals，SDNN）、24 h每5 分钟窦性心搏R-R间期平均值的标准差（standard deviation of the average normal-to-normal intervals，SDANN）、相邻窦性心搏R-R间期差值的均方根（root mean square of successive difference，rMSSD）、24 h相邻窦性心搏R-R间期差值>50 ms的百分比（proportion of number of pairs of adjacent normal-to-normal intervals by more than 50 ms，PNN50）]。治疗前和治疗12个月后采用SF-36量表对两组患者的生活质量进行评分。生活质量评估是反映患者回归社会和生活质量的良好指标[6]。我院从2011年1月后对住院和门诊的随访心力衰竭患者开展生活质量评估，每半年评估1次。采用SF-36量表进行生活质量评价，评分内容包括生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、社会功能、活力、情感职能和精神健康共8个维度，各维度分值范围均为0～100分，分值越高，患者的生存质量越好。

1.4统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 一般资料

病例组共60例，其中男性32例，女性28例；年龄为58～77岁，平均（64.27±2.24）岁；病程为2～4年，平均（1.73±2.56）年；根据NYHA心功能诊断标准，心功能Ⅱ级20例，Ⅲ级28例，Ⅳ级12例。对照组共60例，其中男性32例，女性28例；年龄为54～78岁，平均（62.73±2.42）岁；病程为1～4年，平均（1.64±2.48）年；心功能Ⅱ级22例，Ⅲ级28例，Ⅳ级10例。两组患者的性别、年龄、病程及心功能分级等一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。但慢性心力衰竭的原发病因诊断上，病例组有25例患者（41.7%）诊断为冠心病，而对照组仅14例（23.3%），两组差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2两组患者治疗前和治疗6个月后心功能各项指标的比较

病例组患者治疗6个月后的LVEF显著高于对照组，两组差异有统计学意义（P<0.05）；病例组患者治疗6个月后的LVEDD、LVESD均显著低于对照组，两组差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.3两组患者治疗前和治疗6个月后心率变异性各项指标的比较

病例组患者治疗6个月后的SDNN、SDANN、rMSSD和PNN50均显著高于对照组，两组差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.4 两组患者治疗前和治疗12个月后生活质量评分的比较

因为出院后半年内生活质量资料缺失较多，故本分析只选取两组治疗后12个月后的生活质量评分做对照。病例组患者治疗12个月后的生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、社会功能、活力、情感职能和精神健康共8个维度的评分均高于对照组，两组差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

2.5兩组患者6、12个月的生存率的比较

随访1年，病例组患者12个月的生存率为88.33%，高于对照组的73.33%，但两组差异无统计学意义（P>0.05）（表4）。

2.6两组患者不良反应发生情况的比较

两组患者均未出现严重的不良反应，治疗期间两组患者均出现轻微的疲劳、头痛、头晕等不良反应，停药后症状明显缓解，不影响治疗。

3讨论

近年来随着对CHF发病机制的认识越发深入，有研究发现[6-7]，CHF的发生、发展与心脏自主神经功能失调密切相关，而心脏自主神经功能失调主要表现为交感神经功能增强和迷走神经功能减退。有研究亦显示[8-9]，自主神经功能损伤是CHF发生、发展的中心环节。当发生CHF时，心肌细胞负荷过重或处于缺氧状态可使氧自由基和酸性代谢物的产生增多，心室代偿性增大，从而引起交感神经功能增强和迷走神经功能减退，导致心脏自主神经功能失调[10-11]，因此，治疗CHF应抑制心室重塑，改善心脏自主神经功能。心率变异性是目前临床上检测心血管疾病自主神经功能的主要指标，同时其可通过检测CHF患者自主神经功能变化评估药物的治疗效果[12-13]。有研究亦显示，CHF患者心功能越差，其心率变异性指标降低越明显[14]。

本研究结果显示，病例组患者治疗6个月后的LVEF显著升高，LVEDD和LVESD明显降低，与对照组比较，差异有统计学意义；病例组患者治疗6个月后的SDNN、SDANN、rMSSD和PNN50均显著高于对照组，差异有统计学意义，提示美托洛尔联合阿托伐他汀可有效改善CHF患者的心功能，提高其心率变异性。治疗6个月，患者的心率变异性各项指标升高，说明美托洛尔联合阿托伐他汀治疗可有效抑制交感神经活性，提高迷走神经张力的作用，从而稳定心脏自主神经功能。酒石酸美托洛尔是用于治疗CHF常用的β1-受体阻滞剂，一方面其可通过抑制交感神经的过度兴奋，减轻去甲肾上腺素对心脏的毒性作用，解除冠脉痉挛，减少心肌氧耗，抑制心室重塑。此外，酒石酸美托洛尔亦可通过抑制心肌细胞膜上的cAMP，减少因心肌内钙离子超载导致心肌细胞损伤，从而抑制心室重塑。阿托伐他汀可抑制RAS系统的激活和类异戊二烯中间体的合成，阻止心肌肥厚及纤维化，从而延缓心室重塑。此外，阿托伐他汀还可通过抑制粥样斑块形成，调节内皮功能，减少TNF-α、IL-6等细胞因子的产生，从而减轻心肌细胞的损伤，改善心功能[15-16]。两者联合应用，起协同的治疗作用，有效减轻了心肌细胞的损伤，延缓了心室重塑，提高了心率变异性。

本研究结果亦显示，病例组患者治疗12个月后的生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、社会功能、活力、情感职能和精神健康共8个维度的评分均高于对照组，两组差异有统计学意义。病例组患者12个月的生存率为88.33%，虽略高于对照组的73.07%，但两组差异无统计学意义。这一结果与之前提及的两个大型随机对照研究CORONA和GISSI-HF的研究结果相似。但本研究增加了一些新的评价标准，这提示美托洛尔联合阿托伐他汀治疗CHF可较有效地提高患者的生活质量。此外，两组患者均未出现严重的不良反应，而对于轻微的疲劳、头痛、头晕等不良反应，停药后症状明显缓解，不影响治疗。

本研究是回顾性病例对照研究，可以快速和经济地得出研究结果，但尚存在一些缺陷。首先，在入组病例时，笔者只选择了随访1年以上的患者，不排除部分患者因为病重治疗效果不好而失访，导致对死亡率的估算出现偏倚；亦可能有部分未随访到1年的患者可能会因为使用他汀后出现不良反应或者自付比例增高而离开我院，导致患者最终被排除，这样会导致低估治疗组的不良反应。另外，在基线资料对比时，两组诊断冠心病的比例存在显著差异，而他汀是治疗冠心病的基本药物，这个差异导致两组中使用他汀的比例不同，显然这是一个混杂因素，会影响分析结果的准确性。从理论分析看，冠心病患者合并心力衰竭可能会有更高的死亡率[1]，但在本研究中并非如此，提示他汀在其中可能起到保护性作用。最后，在分析心彩超结果、心率变异性和生活质量数据时，只选择了6、12个月存活的患者进行分析和比较，同样存在选择性偏倚，因为死亡患者可能其生活质量就低，而对照组死亡率较高（虽然差异无统计学意义），但可能会导致高估了病例组的各项数据指标。

综上所述，美托洛尔联合阿托伐他汀可有效改善CHF患者的心功能，提高其心率变异性，同时亦能提高患者的生活质量，安全有效，虽然对患者的生存率未发现显著改善作用，但是在临床实际操作中，可以个体化分析患者的情况，酌情使用。本研究受选择偏倚和混杂因素影响，需要大型随机对照试验进一步验证。

[参考文献]

[1]中华医学会心血管病学分会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志，2014，42（2）：98-122.

[2]徐广成.贝那普利与美托洛尔联合治疗慢性心力衰竭对心率变异性的影响观察[J].重庆医学，2011，40（11）：1137-1138.

[3]Lavie CJ，Mehra MR.Statins and advanced heart failure—alive but barely breathing after CORONA and GISSI-HF[J].Congest Heart Fail，2009，15（4）：157-158.

[4]马兰，金振一.左西孟旦对急性失代偿性心力衰竭患者心率变异性的影响[J].中国循环杂志，2014，29（3）：198-200.

[5]冯庆涛.参桂益心汤治疗慢性心力衰竭临床效果及对超声学指标的影响[J].中国实验方剂学杂志，2015，21（17）：165-168.

[6]Parati G，Esler M.The human sympathetic nervous system：its relevance in hypertension and heart failure[J].Eur Heart J，2012，33（9）：1058-1066.

[7]张辉，冯婧.心率和心率变异性与心力衰竭及预后的相关性[J].中国动脉硬化杂志，2014，22（3）：274-278.

[8]王红，张春霞.老年慢性心力衰竭患者N末端钠尿肽前体和心率变异性与心功能的相关性[J].中华老年心脑血管病杂志，2013，15（11）：1146-1148

[9]李郁，潘婷婷，赵军，等.70岁以上老年人心率与心率变异性分析[J].心脑血管病防治，2009，9（6）：429-431.

[10]何亚菲.伊伐布雷定对慢性非缺血性心力衰竭患者心率变异性的影响[J].中国循环杂志，2016，31（11）：1111-1114.

[11]李卿慧.老年慢性心力衰竭与窦性心律震荡的相关性[J].中国老年学杂志，2013，33（17）：4248-4249.

[12]马丕勇，孙晓莉，杨萍.曲美他嗪对老年慢性心力衰竭患者自主神经功能的影响[J].中国全科医学，2011，14（12）：1290-1291.

[13]吕滨，郝守艳，汲宏磊.重组人脑利钠肽对慢性心力衰竭患者心率变异性的影响[J].中国老年学杂志，2014，34（3）：608-610.

[14]罗苑苑.重组人脑利钠肽对急性失代偿性心力衰竭患者心率變异性的影响[J].实用医学杂志，2013，29（2）：291-293.

[15]王玲，廖旺，王瑜.卡维地洛联合阿托伐他汀治疗轻中度慢性心力衰竭58例[J].医药导报，2014，33（3）：344-347.

[16]陆治平，黄进，李益民，等.阿托伐他汀干预对慢性心力衰竭患者血清可溶性CD40L和B型脑钠肽水平的影响[J].中国老年学杂志，2016，36（20）：5026-5028.

（收稿日期：2017-03-01 本文编辑：许俊琴）