利伐沙班的合成工艺研究

金鑫

哈药集团制药总厂 150000

利伐沙班的合成工艺研究

金鑫

哈药集团制药总厂 150000

将4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮（2）与2-［（2S）-2-环氧乙烷基甲基］-1H-异吲哚-1，3-（2H）-二酮（3）经开环反应后，以双（三氯甲基）碳酸酯羰基化，然用使用甲胺进行脱保护操作，最后与 5-氯-2-噻吩甲酰氯经酰胺化制备利伐沙班，总收率为77.8%，其结构经1HNMR与MS确证。

利伐沙班；双（三氯甲基）碳酸酯；合成

以4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮与2-［（2S）-2-环氧乙烷基甲基］-1H-异吲哚-1，3-（2H）-二酮为原料，经开环、环化、有机碱解与酰胺缩合反应制得利伐沙班，总收率达 77.8%，HPLC纯度99.7%。避免了价格昂贵试剂的使用，产物容易分离提纯，降低了生产成本，对环境污染小，适合工业化。

一、合成路线

利伐沙班（1）的合成路线

二、实验步骤

（一）仪器与试剂

仪器：Agilent1200型高效液相色谱仪（美国 Agilent公司）、Varian-400MHz核磁共振仪（美国Varian公司）、BüchiB-540型熔点仪（瑞士Büchi公司）。

试剂：异丙醇、甲醇、乙醇、叔丁醇、40%甲胺、双（三氯甲基）碳酸酯、5-氯-2-噻吩甲酸、甲苯、苯甲醚、二氯甲烷（以上试剂均为CP）；三丁胺（AR）、N，N′-二甲基甲酰胺（DMF）。

（二）试验步骤

2-（（2R）-2-羟基-3-{［4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基］氨基}丙基）-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮（4）的合成：将24.14g（0.10mol）4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮（2），24.75g（0.12mol）2-［（2S）-2-环氧乙烷基甲基］-1H-异吲哚-1，3-（2H）-二酮（3）和 240mL异丙醇，一同加入到500mL三口烧瓶中，进行搅拌，得到混悬液体系。升温至回流，反应时间为12h，当反应溶液澄清后，反应体系陆续有白色固体析出，TLC监控反应完毕。降至室温后抽滤，滤饼以异丙醇（20mL×3）洗涤，真空干燥得39.28g白色固体，收率94%。

2-（{（5S）-2-氧代-3-［4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基］-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮（5）的合成：将34.51g（87.30mmol）化合物（4），12.17g（44.10mmol）双（三氯甲基）碳酸酯，170mL甲苯与0.89g（8.73mmol）三乙胺，同时加入进500mL四口烧瓶中，进行搅拌，尾气用10%碳酸氢钠溶液吸收，升温至80℃反应5h，TLC监控反应完毕。降至20℃后滴加10%碳酸氢钠溶液调体系pH值至6.5，抽滤，滤饼以水（15mL×3）洗涤，真空干燥得34.25g类白色固体，收率94.3%。

5-氯-2-噻吩甲酰氯（7）的合成：将 15.45g（95.0mmol）5-氯-2-噻吩甲酸，0.5ml DMF，11.43g（38.58mmol）双（三氯甲基）碳酸酯及100mL苯甲醚，共同加入250mL三口瓶中，搅拌下加热至115℃直至反应液回流，反应1h后TLC监控反应完毕，减压蒸除溶剂，备用。

利伐沙班（1）的合成：于250mL三口瓶中加入上述制备的粗产品6与110mL二氯甲烷，搅拌溶解，10℃下加入8.00g（43.16mmol）三丁胺，再滴加已制备的 5-氯-2-噻吩甲酰氯，45分钟，滴加完毕后于25℃搅拌2.0h，TLC监控反应完毕，进行旋转蒸发，蒸除溶剂，得淡黄色固体，5℃下，加300mL水进行搅拌洗涤1h后抽滤，滤饼用以冷水（25mL×3）洗涤，转移至烧瓶后，再以 300mL异丙醇打浆 1h，抽滤，滤饼用异丙醇（25mL×3）洗涤，真空干燥得 26.56g白色固体，纯度99.4%（HPLC），收率87%（以5计）。

三、结果与讨论

（一）化合物3的合成

本文使用的是乙醇—水来当做是混合溶剂，整个反应过程中，就将会产生较多的3开环和乙醇杂质，这是因为化合物3投料较多，在此种情况下，就会导致相关的成本增加，而且整个操作的过程也是极其繁琐的。本文使用的是异丙醇，将混合溶剂进行和更改，简化了相应的操作，降低了化合物3投料的影响，提高反应收率。

（二）反应溶剂对于开环反应的影响因素

对于 2在醇类溶剂中主要呈现的是弱碱性，这样是有利于化合物 3的开环反应的，因此选用的是常用醇类溶剂，根据上述的方法和条件也改变了反应溶剂，在这样的条件下，对于反应收率的影响如表1所示：

表1 ：反应溶剂对开环反应收率的影响

通过表 1可以得知，相关产物的收率是随着醇的种类的变化而发生着变化的，其中异丙醇的溶剂收率达到了 94%，而且叔丁醇—水在混合溶剂中是极低的，仅有 64%。乙醇和甲醇属于较强的亲核试剂，在此体系下 3开环就会出现较多杂质，达不到理想的收率情况，在这样的情况下，从甲醇到异丙醇的收率趋势出现逐步增加的现象，除此之外，此反应应尽可能达到无水反应条件，这样产物的收率就会出现增加的情况，这主要是由于整个体系中的水会导致化合物 3发生部分溶解导致的。根据实际的试验现象，在反应的过程中，由于叔丁醇粘度较大，叔丁醇体系是极为粘稠的，而且无法完全的反应，收率也较低，因此必须要使用异丙醇。

（三）原料配比对反应收率的影响

根据上述实验的条件和方法，将化合物2与化合物3的原料配比进行一定的调整，对于整个反应收率进行相应的实验观察，在这样的情况下，对反应收率进行比对，详细的实验数据结果如表2所示：

表2 ：原材料配比对开环反应收率的影响

根据表2得知，随着化合物3的用量逐渐的增加，相关产物的收率呈先增加后降低的态势，在投料比超过了1.0：1.2之后，这时目标产物的收率就出现了下降的趋势，根据表中的相机结果可以得知，投料比是1.0：1.2是适宜的。

（四）反应温度对于环合反应收率的影响

根据上述的反应和条件，将反应温度改变，之后对整体的反应收率进行观察，详细的实验数据结果如表3所示：

表3 ：原材料配比对开环反应收率的影响

产物收率是先升高之后降低，而且在 80℃的时候是最高的，这主要是由于相关的化合物4和BTC的仲氨基具有较强的吸电子效应所致，在这样的情况下，就会形成活性中间体，还会与羟基进行亲核取代反应，但是这一反应需要在相应的温度下才能够进行，而且反应的温度是极低的。除此之外，在高温的时候，BTC在分解较快的情况下，就会出现活性中间体，使得收率发生降低，经过上述的分析可以得知，比较适宜的反应温度是 80℃，因此，必须要将温度进行调整，这样才能够有效的降低温度对于整个反应的不利影响。

[1]戴川.利伐沙班的合成工艺研究[D].四川抗菌素工业研究所2016

[2]董卫朋.利伐沙班的工业化合成路径及其衍生物的合成和生物活性研究[D].浙江理工大学2016

[3]尹新昊.依度沙班及其有关物质的合成[D].北京化工大学2015

[4]罗新鹏.三类新药利伐沙班的质量标准研究[D].武汉工程大学2015

R143.3+2

A

1672-5018（2017）02-013-1