2%夫西地酸乳膏联合小剂量盐酸米诺环素治疗玫瑰痤疮自身对照研究

马仁燕 Juliandri 王小燕 周炳荣 骆 丹 许 阳

2%夫西地酸乳膏联合小剂量盐酸米诺环素治疗玫瑰痤疮自身对照研究

马仁燕 Juliandri 王小燕 周炳荣 骆 丹 许 阳

目的： 评价2%夫西地酸乳膏外用联合小剂量盐酸米诺环素口服治疗玫瑰痤疮的临床疗效。方法： 选取门诊20例玫瑰痤疮患者，予盐酸米诺环素50 mg每晚口服，随机选择一侧面部外用2%夫西地酸乳膏，另外一侧作为对照，6周后评估临床疗效并测定皮肤红斑指数、经皮水分丢失和皮肤弹性，记录不良反应。结果： 6周后外用夫西地酸侧总有效率和红斑指数分别为83.33%和982.94±8.09 高于对照侧的22.22%和997.94±8.40(均P<0.05)；外用夫西地酸侧经皮水分丢失为16.17±3.79,低于对照侧的21.28±3.88(P<0.05)；治疗前后皮肤弹性无明显变化，组间无差异。结论： 2%夫西地酸乳膏外用联合小剂量盐酸米诺环素口服治疗玫瑰痤疮较单用小剂量盐酸米诺环素口服更为有效。

玫瑰痤疮； 夫西地酸； 米诺环素

玫瑰痤疮是临床一种常见的面部慢性复发性炎症性皮肤病，好发于30～40岁人群，女性多于男性，表现为反复发作的以面中部为主的一过性或持久性红斑，并发毛细血管扩张、丘疹、脓疱、水肿、组织纤维化等，患者可有面部自觉不适，包括：干燥感、瘙痒感、灼热感、针刺感、紧绷感、肿胀感、蚁行感和疼痛[1,2]。2015年研究显示我国玫瑰痤疮人群中67.11%患者存在严重自觉尴尬、自我评价降低的心理、情感障碍的状态，患者生活质量明显下降[1]。因此找寻可靠、便捷、有效且安全的治疗方法为临床亟需。根据既往文献报道，米诺环素每日100 mg可有效治疗玫瑰痤疮[3]，而夫西地酸是一种梭链孢酸类抗生素，除抗感染作用外可抑制IL-1、IL-2等细胞因子的产生[4]，具有抗非感染性炎症作用。故我们探索了临床小剂量盐酸米诺环素50 mg每日口服及外用2%夫西地酸乳膏联合治疗玫瑰痤疮的临床疗效，发现其效果优于单口服小剂量盐酸米诺环素。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 研究经南京医科大学第一附属医院医学伦理委员会通过。选取2016年1～6月我科玫瑰痤疮门诊患者20例。患者入组标准：(1)临床诊断符合玫瑰痤疮，至少包括一条主要症状及一条次要症状，主要症状包括阵发性潮红、持久性红斑、丘疹、脓疱、毛细血管扩张；次要症状包括灼热刺痛感、干燥、斑块、肿胀、眼部症状、面部外症状、肥大增生[5]；(2)年龄范围20～50岁；(3)签署研究入组知情同意书。排除标准：(1)合并内科疾病患者，包括高血压、糖尿病等；(2)精神、神经系统疾病患者；(3)孕妇、哺乳期患者；(4)近4周内口服或外用除了维A酸类药物外治疗玫瑰痤疮的患者；(5)近4周使用其他方法包括激光、光子等治疗玫瑰痤疮的患者；(6)近3个月曾外用或口服维A酸类药物等治疗玫瑰痤疮的患者。

1.2 治疗方法 每例患者晚睡前口服盐酸米诺环素(美满霉素®，惠氏制药有限公司)50 mg，由随机软件生成选择一侧面部作为联合治疗侧，同时联合2%夫西地酸乳膏(立思丁®，丹麦利奥制药有限公司)每日两次外用，另一侧为对照侧。治疗6周后门诊随访。另嘱患者规律生活作息，减少日晒，早晚温水清洁面部及全面部使用温和保湿剂。

1.3 观察指标及临床疗效评价标准 (1)疗效评分：在治疗前和治疗后6周，分别由两位独立临床医生根据以下标准分别对左右半脸进行评分后取均数：评分标准：①主观症状：瘙痒、灼热、发干等不适从无症状、轻微不适、有不适感但可忍受、严重不适影响生活及工作分别评分为0、1、2和3分；②客观症状：依据红斑及毛细血管面积(0 cm2、0～20 cm2、20～50 cm2、>50 cm2)依次评为0，1，2和3分。总分为主观症状与客观症状评分之和。疗效指数=(治疗前-治疗后)总分/治疗前总分×100%。疗效指数判定临床疗效：疗效指数≥90%、60%～89%、30%～59%和0～29%分别判定为痊愈、显效、好转及无效。总有效率=(痊愈+显效)例数/总例数×100%。(2)皮肤指数测定：采用多功能皮肤测试仪MPA9(Courage+Khazaka, Inc)定量测定皮损区域红斑指数(Erythema Index，EI)、经皮水分丢失(Transepidermal Water Loss，TEWL)和皮肤弹性；(3)不良反应记录：每次随访记录可能出现的不良反应包括头痛、头昏、视力模糊、耳鸣、胃肠道反应、面部刺激、红斑、脱屑、瘙痒等。

2 结果

2.1 临床资料 共入组20例患者，其中男2例，女18例，平均年龄(36.18±5.43)岁，平均病程(8.90±2.04)个月，1例患者因服药过程中头晕退出治疗，另1例患者失访，共18例患者完成随访。

2.2 临床疗效评分 6周治疗后，如图1所示，大部分患者灼热、瘙痒及面部红斑等临床症状治疗后均有所好转，联合治疗侧改善情况优于对照侧。临床症状总评分见表1，治疗前两侧评分无明显差别，治疗6周后联合治疗侧、对照侧评分均下降，且治疗前后均有统计学差异，组间亦存在统计学差异。根据总评分改善情况判定临床疗效，联合治疗组中1例患者皮损痊愈，14例患者显效，3例好转，总有效率83.33%；而对照侧中，无痊愈患者，显效4例，好转12例，另有2例患者无明显好转，总有效率22.22%，好转率66.67%。

图1 玫瑰痤疮患者治疗前、治疗后6周临床表现(a.患者正面照；b.对照侧；c.联合治疗侧)

表1 临床症状评分总分

2.3 皮肤指数测定 (1)红斑指数(EI)：(图2)治疗前联合治疗侧EI为1018.22±10.88，对照侧为1017.89±11.11，两组之间无统计学差异，6周后联合治疗侧EI降至982.94±8.09，而对照侧为997.94±8.40，两组与治疗前相比均有明显改善(*P, **P<0.05)，两组之间疗效亦存在统计学差异(***P<0.05)。

(2)经皮水份丢失(TEWL)：(图3)治疗前联合治疗侧TEWL为28.00±4.45，对照侧为28.50±4.00，两组之间无统计学差异，6周后联合治疗侧TEWL降至16.17±3.79，而对照侧为21.28±3.88，两组与治疗前相比均有明显改善(#P, ##P<0.05)，两组之间疗效亦存在统计学差异(###P<0.05)。

(3)皮肤弹性，联合治疗侧及对照侧在治疗前后、两组之间皮肤弹性无统计学差异(P>0.05)。

图2 治疗前、治疗6周后联合治疗侧、对照侧皮肤红斑指数测定

图3 治疗前、治疗6周后治疗侧、对照侧经皮水分丢失测定

2.4 不良反应 1例患者因服药3天后自觉头晕退出治疗，余患者无系统及局部明显不良反应。

3 讨论

玫瑰痤疮是临床上常见的颜面部慢性炎症性皮肤病，好发于中年女性，不仅影响外观，还伴随不同程度的瘙痒、灼热、刺痛等不适感，严重影响患者的生活质量。近些年随着研究的深入，认为玫瑰痤疮发病与皮肤微菌群和皮肤免疫两方面均有关。玫瑰痤疮局部除了毛囊蠕形螨[2]之外，还存在表皮葡萄球菌[5]、痤疮丙酸杆菌、Oleronius杆菌[6，7]等细菌的感染，这些细菌均可在共生状态或增殖异常的状态下，产生一些细菌肽物质，这些细菌产物与皮肤表面识别受体结合后，促发或加重皮肤的炎症反应，引起玫瑰痤疮的多种临床表现[6]。另外，玫瑰痤疮患者皮肤屏障功能下降[7]，炎症相关效应分子增高明显，Toll样受体-2(Toll-like receptor-2，TLR2)、人抗菌肽LL-37及抗菌肽蛋白酶kallikrein 5(KLK5)以及炎症相应细胞因子肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、白介素(interlukin，IL)-1等都是玫瑰痤疮发生机制中的重要环节[10-12]。皮肤免疫与微菌群这两个方面相互依存、相互影响，因此治疗过程中如兼顾两方面则较为重要。

盐酸米诺环素是半合成的四环素类药物，具有高效广谱的抗菌活性，亦具有抑制补体系统和中性粒细胞的趋化，具有抗炎作用，抗菌剂量口服(每日盐酸米诺环素100～200 mg)可有效治疗玫瑰痤疮，但玫瑰痤疮并非一种单一感染性疾病，长期口服米诺环素如何在保证抗炎效果的前提下，避免抗生素不良反应十分重要。国外有文献采用亚抗菌剂量(每日口服米诺环素缓释剂45 mg)16周后可有效治疗玫瑰痤疮[13,14]，如何短期内迅速提高疗效，则需要联合外用药物。

夫西地酸是一种梭链孢酸类抗生素，是从红色梭链孢霉提取、有着类似甾族化合物结构而没有类固醇活性的抗生素，同时具有抗感染和非特异性抗炎作用。其抗菌机制是通过抑制核糖体的易位来干扰延长因子G，阻碍细菌蛋白的合成，对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、梭状孢芽菌属、痤疮丙酸杆菌等非常敏感，临床可用于多种细菌感染性疾病如毛囊炎、甲沟炎、痤疮及玫瑰痤疮[8]。除了抗菌作用外，由于夫西地酸有类似甾族化合物结构，具有一定非特异性抗炎作用。早有文献发现夫西地酸可以抑制趋化作用以及淋巴细胞对多种丝裂原的反应，并证实可抑制IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α等细胞因子的产生[4]，能消除细菌所致的组织水肿、渗出、变性、坏死等炎症反应[9]。有研究还发现夫西地酸乳膏外用对于小鼠皮肤屏障损伤后的炎症反应有明显的抑制作用，降低包括IL-1α在内的炎症因子表达[10]。我们的6周临床观察发现2%夫西地酸乳膏联合小剂量米诺环素对玫瑰痤疮有明显治疗效果，与单口服药物侧相比，联合治疗侧临床症状改善明显，自觉症状改善，面部潮红缓解，皮肤屏障功能修复加速，且无明显不良反应。由于本临床观察是单侧面部对照研究，从医学伦理学角度我们只设置了6周的随访时间，两者联合治疗玫瑰痤疮的长期效果以及后续复发概率尚须更大样本的人群随机对照研究来证实。

综上所述，2%夫西地酸乳膏联合小剂量盐酸米诺环素口服可短期内迅速改善症状，明显减退面部红斑、促进皮肤屏障功能修复，无明显不良反应，具有一定的临床应用价值。

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(收稿：2016-11-30 修回：217-04-08)

Assessmentoftheefficacyoftopical2%fusidicacidcreamcombinedwithlowdoseoforalminocyclineinthetreatmentofthepatientswithrosacea:asplit-faceclinicalstudy

MARenyan,Juliandri,WANGXiaoyan,ZHOUBingrong,LUODan,XUYang.

DepartmentofDermatology,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

XUYang,E-mail:yangxu@njmu.edu.cn

Objective: To assess the efficacy of the combined therapy of topical 2% fusidic acid cream and low dosage of oral minocycline in the treatment of the patients with rosacea.Methods: Twenty patients with rosacea were treated with oral 50mg minocycline, once a day and one side of the face was treated with topical 2% fusidic acidcream, twice a day, and the other side was used as control. Erythema Index (EI), trans-epidermal water loss (TEWL) and skin elasticity were assessed after 6 weeks treatment.Results: The effective rate and the EI of the face treated with 2% fusidic acid cream was 83.33% and 982.94±8.09, which was higher than those of the control side (22.22% and 997.94±8.40), with significant differences (P<0.05). TEWL of the face treated with 2% fusidic acid cream was 16.17±3.79, which was lower than those of the control side (21.28±3.88), with a significant difference (P<0.05). There was no significant difference of the skin elasticity between the face treated with 2% fusidic acid cream and control side.Conclusion: Combined therapy of topical 2% fusidic acid cream and low dosage of oral minocycline is more effcetive for the treatment of rosacea than oral treatment alone.

rosacea; fusidic acid; minocycline

中国医疗保健国际交流促进会皮肤科分会-LEO皮肤研究基金(2016)

南京医科大学第一附属医院皮肤科，南京，210029

许阳，E-mail: yangxu@njmu.edu.cn