自动化装置与免疫细胞治疗的规范化

李之良

山东新华医疗器械股份有限公司，淄博 255086

自动化装置与免疫细胞治疗的规范化

李之良

山东新华医疗器械股份有限公司，淄博 255086

免疫细胞治疗已成为国际公认的第四种肿瘤治疗模式，近几年来发展迅猛，而伴随的免疫细胞治疗的规范化也得到了广泛的关注。针对这一状况，介绍了自动化装置对免疫细胞治疗的规范化有利的几个方面，对通过自动化装置来实现免疫细胞治疗的规范化提出了一些对策，希望对我国的免疫细胞治疗发展和规范化提供一些参考意见。

免疫细胞治疗；规范化；自动化；CAR-T；GMP

李之良，山东大学工商管理硕士，山东理工大学机械工程硕士，现任山东新华医疗器械股份有限公司制药装备事业部生命科学部经理，主持和参与非PVC软袋生产线、冻干机、BFS、制膜生产线等多个大型自动化开发项目和生产管理，具有丰富的自动化装置开发经验和管理经验。E-mail：lizhiliang@shinva.com

免疫细胞治疗是指把病人的细胞从血里面分离出来，在体外用一些细胞因子，使它变成一种杀伤细胞，再回输到血液中去，这种杀伤细胞可以识别肿瘤细胞进行杀伤。肿瘤免疫细胞治疗已被国内外专家公认为未来肿瘤治疗领域最具前景的治疗方法之一，且是继手术疗法、放射疗法和化学疗法之后治疗癌症的第四种方法。2013年美国《科学》杂志将“免疫疗法”评选为当年十大科技突破之首。2014年12月19日出版的《科学》杂志则再次将“肿瘤的联合免疫治疗”列为2015年值得关注的四大科学领域之一，并特别强调了免疫疗法之间或免疫疗法与其他疗法的联合应用。

1 免疫细胞治疗的规范化

近年来，全球细胞治疗市场发展迅猛，势不可挡，但也很混乱。在中国，细胞治疗室大部分挂靠在临床部分，细胞治疗所用的试剂基本上是由细胞治疗室自己配制。开展细胞治疗的公司技术质量不一、操作不规范，部分公司受利益驱使，夸大肿瘤体免疫细胞治疗的疗效，令一些患者错误地将其视为肿瘤治疗的万能手段。魏则西事件的发生则让这种混乱的情况曝光在大众面前，虽然这是一个恶性事件，但有其积极的意义，该事件的出现促使国家层面更加注重免疫细胞治疗的规范化、专业化和标准化，保证整个行业的健康发展和有效监管。

免疫细胞治疗的规范化，一方面需要国家层面上制定行业标准，严格把控准入门槛，并从政府层面加强规范、监管与政策约束，另一方面需要行业相关企业自身加强行业自律，做好流程控制和质量控制。国家层面的工作会有相关部门去进行，对于行业内如何开展这方面的工作，有专家认为，目前的QC控制没有标准，都是自己建立，迫切需要国家建立相关标准。细胞类药品获批，需要对产品均一性、稳定性、电子记录等相关过程数据存档备查，减少过程中的人为干扰，全自动培养是未来趋势。也有行业内专家提到，目前基因修饰免疫细胞治疗技术还处在从实验室向临床跨越的阶段，临床前研究逐渐成熟，但大多数临床试验还处于早期阶段，离真正的产业化还有很远的距离。要想真正实现产业化和标准化，需要闭环式系统的建立，使之不过度依赖于人，实现可重复性。可见自动化的装置是实现免疫细胞治疗规范化必不可少的工具。

2 自动化装置促进免疫细胞治疗的规范化

2.1 有利于实现免疫细胞治疗整个过程的标准化

由于免疫细胞疗法是采集患者自身细胞，经过体外修饰、扩增再回输患者体内进行治疗的过程，因此该疗法是一种个体化、个性化的疗法，产品的供应方式和传统药物有着根本性的区别，各种生产变量如嵌入外来 DNA 所用的载体、细胞培养技术、运输及回输到患者体内的时机、选择的化疗方案等均会使结果难以预料。因此，实现产品的标准化，做到药效和风险可控是未来这类疗法想要进入临床造福患者的首要任务。

标准化是进行专业化生产的前提。免疫细胞治疗的标准化，不仅是整个过程的标准化，还包括所用原材料、质量控制检测试剂和辅助试剂等的标准化。就CAR-T来讲，要取出人的细胞，做体外活化、修饰，如果像实验室一样操作，几个小时的过程中会经历无数的开瓶关瓶，也就意味着太多不确定因素和污染风险。即使有严格完善的SOP，因为操作环节存在诸多不确定的风险因素，整个过程的标准化难以实现。

如果将流程中的部分操作采用自动化装置来完成，人员的不确定性因素和其他各种风险因素会大大减少，更进一步来讲，如果整个过程全部由全自动化装置来完成，没有人员的不确定性因素，整个流程将会更加可控。可以预见，采用自动化的装置对于实现免疫细胞治疗的标准化是有很大帮助的，也是免疫细胞治疗能够实现产业化的基本前提。

2.2 能够保证免疫细胞治疗的质量可控性和稳定性

以经典的CAR-T细胞制备流程为例，整个流程囊括了细胞分选、激活、转导、培养扩增等在内的、几乎所有与细胞相关的操作。正因诸多环节的存在，人员操作水平的不同，加之不同患者的免疫条件和微环境存在较大差异，质量的可控性较差，往往很难获得一致的临床效果。另外，免疫细胞治疗目前仍然处于以实验室科研为主的阶段，从业者大多还没考虑到从实验室走到临床治疗，需要提交相关的CMC信息，用以确认生物制品的质量控制达到要求。

目前中国大约有1000多家做CAR-T的机构和企业，采用的全是手工技术，如果只停留在实验室技术，免疫细胞治疗的质量可控性和稳定性没有保证，无法应用于临床治疗，实现产业化。小分子药物和大分子药物的生产，比目前的免疫细胞治疗先进和规范的原因就在于大量采用自动化装置，实行GMP管理，换句话说免疫细胞治疗目前最大的问题就是自动化和标准化远远落后。解决的最好办法就是通过选用自动化装置来减少人工操作的不确定性，提高实验过程的标准化，实现操作流程的自动化，提升免疫细胞治疗的质量可控性和稳定性，同时可以降低成本。

2.3 可以实现闭环控制，且运行成本低

国外的免疫细胞治疗，需要一个GMP房间对应一个病人的细胞培养，对应一个独立的空调系统，这样可以完全避免不同病人之间的细胞交叉污染。如果采用这样的方式，要实现产业化、规模化，就需要几十个符合GMP要求的房间，也意味着几十套净化空调系统，运行的成本会非常高，而且人员进入房间进行操作也需要更换配套的洁净服，操作不便且不利于长期工作。

采用自动化的装置，可以通过无菌隔离装置等方式，将自动化的装置放置在一个洁净的、完全封闭不受外界干扰的空间里。在这个空间里，可以整合细胞分选、培养、观察、操作等等各种自动化模块，全部空间都可以实现氧气、二氧化碳、湿度和温度控制，根据自动化的程度不同，可以独立全自动完成所有相关工作，也可以由人员在外部进行简单的干预。这样的方式符合GMP标准，比采用单独的GMP房间空调净化系统要小不少，同时可以减少操作人员，降低操作人员的技术要求，整个运行成本会大大降低。另外，因为是封闭式的闭环控制系统，减少了人员的不确定性风险和交叉污染风险，最终产品的质量的可控性和稳定性更加可靠。

3 结 论

面对免疫细胞治疗技术不断更新换代，当务之急是建立符合我国国情的免疫细胞治疗临床研究和应用规范体系，引导免疫细胞治疗走向规范化轨道[1]。同时，行业相关技术企业应该联合起来，严格按照国家相关法律法规，开展技术研发及临床研究，共同推进配套的、符合规范化要求的自动化装置的开发和应用，实现标准化和自动化免疫细胞治疗，增强我国在免疫治疗方面的核心技术竞争力，促进我国细胞产业的发展。

［1］ 夏建川．尽快引导细胞免疫治疗走上规范化轨道[N]．健康报，2016-06-13（8）.

Automated devices and standardization of cell immunotherapy

LI Zhiliang
Shinva Medical Instrument Co., Ltd., Zibo 255086, China

Cell immunotherapy, an internationally recognized fourth method for the treatment of tumors, has developed rapidly in recent years, and the standardization of cell immunotherapy has

extensive attention. In view of this situation, this paper introduces several advantages of automated devices on the standardization of cell immunotherapy, and puts forward some countermeasures for the automated devices to realize the standardization of cell immunotherapy, hoping to provide some suggestions for the development and standardization of cell immunotherapy of China.

cell immunotherapy; standardization; automatization; CAR-T; GMP

10.3969/j.issn.1674-0319.2017.05.011