咪唑安定微乳滴鼻液的制备及质量控制

●宋国磊

咪唑安定微乳滴鼻液的制备及质量控制

●宋国磊

目的：探讨咪唑安定微乳滴鼻液的制备及质量控制。方法：分析咪唑安定在不同油、表面活性剂、助表面活性剂中的平衡溶解度，观察咪唑安定微乳滴鼻液的制备及质量控制。结果：咪唑安定微乳的优选处方为油酸乙酯:吐温80:聚乙二醇-400:水体系，表面活性剂与助表面活性剂的比为Km=2∶1，粒径为（37.89±6.58）nm。结论：此处方制备的咪唑安定微乳粒径小，具有较为想显著的稳定性，可简便得进行制备，并实施有效的质量控制措施。

咪唑安定；微乳；质量控制

微乳是一种药物载体，其外观呈现透明状，具有较稳定的热力学、动力学，粒径处于10～100nm范围内，药物具有较为良好的分散性，能够达到快速吸收的目的，能够较为显著的达到生物利用目的等。本文通过优化配方，探讨微乳制剂的制备方法，且予以合理的质量控制。

1 资料与方法

1.1 仪器与试药

研究所使用的主要仪器为：恒温磁力搅拌器，激光粒度仪高效液相色谱仪。所使用的试剂主要包括咪唑安定原料，咪唑安定标准品，肉豆蔻酸异丙酯，蓖麻油，油酸乙酯，辛癸酸甘油酯，异丙醇，1，2-丙二醇，乙醇等。

1.2 方法

按照处方内的相关量值，准确称取油、表面活性剂、助表面活性剂，并将其放入到具塞平底锥形瓶内，处于25℃环境下，应用恒温磁力搅拌器对其进行持续30min的搅拌，按照处方内的量值，将标准量的咪唑安定放入其中，然后对其进行搅拌，一直到混合充分，保持均匀性及透明度，然后缓慢加蒸馏水，达到淡黄色的透明状咪唑安定微乳液。

2 结果

2.1 咪唑安定的溶解度

咪唑安定在各种油、表面活性剂、助表面活性剂中的溶解度，见表1所示。

表1 咪唑安定的溶解度分析

2.2 油相、表面活性剂与助表面活性剂选择

将油酸乙酯用作油相，其所能够产生的微乳区域与辛癸酸甘油酯有显著增大的现象。CremophorEL35所产生的微乳区对比CremophorRH40具有较高的一致性，Tween80所产生的微乳区对比CremophorEL35、CremophorRH40有着明显增大的趋势，因处方所使用的Tween80具有较为良好的乳化作用，可使得油相得到更为良好的增溶效果。微乳体系是Ethyloleate/Tween80/PEG400/水体系，而且在其内使用的表面活性剂：助表面活性剂具有最为良好的配比，Km=2：1。

2.3 温度对微乳区形成的影响

通过25℃、40℃、60℃的相图检测，温度越高，微乳区会持续扩大，但其扩大幅度并无较为明显的潜力。在40℃、60℃相图内选用几个与相变曲线附近点的微乳处方，且于40℃、60℃环境下，采用滴定法正确制备微乳，然后将之置于室温条件下，如加热条则形成微乳，冷却则逐渐浑浊，重新升温到滴制温度(40℃/60℃)，则会使得澄清得以恢复。选择制备温度为25℃。

2.4 含药处方优化

当混合表面活性剂与油的比例处于9∶1条件时，所能够制备的水包油(O/W)型微乳具有最低的粒径值，而且可以使得离心澄净透明，且25℃条件下，微乳依然保持透明状，具有较高的稳定性。如表2所示。

表2 咪唑安定微乳粒径与稳定性

2.5 最优处方含药微乳制备

在微乳制备时，混合表面活性剂：油=9：1，按照处方内相关量值，准确量出各个药剂相应值，油酸乙酯为1g，吐温80为6g，聚乙二醇400为3g，将所量出的试剂放到具塞平底锥形瓶内，通过25℃条件下的恒温磁力搅拌器进行搅拌，持续30min，然后经称取的咪唑安定0.15g放置其中，一直搅拌到其完全均匀透明化，然后逐渐滴入水20ml，则形成咪唑安定微乳液，淡黄色透明为(4.9±0.25)mg/ml。

3 讨论

咪唑安定与水较难溶与一起，在油中具有微量的可溶性，在临床使用时，鼻腔难以达到较高的有效给药体积，因此增大咪唑安定溶解性，扩展微乳产生的相应面积[3]，本研究尽可能予以促使咪唑安定增大溶解度的对应溶剂，由此可提高药物在单位体积内的载药值。将油酸乙酯作为油相进行配置时，所产生的微乳区域与辛癸酸甘油酯、蓖麻油相比较有显著增大的趋势。Tween80具备的乳化效果与Cremo-phorEL35、CremophorRH40有显著增强趋势[4]。在质量方面，表面活性剂：助表面活性剂的Km=2：1，混合表面活性剂：油=9∶1，在制备过程中，选用的温度值为25℃，而咪唑安定微乳的最佳使用处方则为Ethyloleate/Tween80/PEG400/水体系，此方法可以使得微乳外观保持透明，且具备较高的稳定性。咪唑安定在使用时经鼻腔给药，可有效预防患儿恐惧感，避免因肌注而受到的刺激性，对于肝脏并无首过之效，可使得药物使用度显著上升，但因咪唑安定往往导致局部受到严重刺激[5]，因此制成微乳滴鼻液具有显著临床使用价值。

（作者单位：哈尔滨三联药业股份有限公司）

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[4]陆杨燕，夏强，夏勇，等.载药微乳液相行为的研究[J].物理化学学报，2005，21(1):98-101.

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